Verspreiding van depolarisatie en onderdrukking van ketamine (SAKS)

Corticale spreidende depolarisaties (CSD) zijn enorme gebeurtenissen die recentelijk zijn waargenomen bij veel soorten acuut hersenletsel en die waarschijnlijk leiden tot uitbreiding van letsel. Deze "hersentsunami's" zijn anders dan elk ander type elektrische gebeurtenis in de hersenen (zoals epileptische aanvallen of normale neuronale transmissie) doordat ze zeer langzaam over het oppervlak van de hersenen gaan (2-5 mm/minuut) en een bijna volledige depolarisatie van de neuronen met zich meebrengen. en andere cellen. De enige vergelijkbare gebeurtenis in de neurofysiologie is een anoxische depolarisatie, de laatste golf van verlies van celfunctie voorafgaand aan de dood in cellen die lijden aan ernstige, onomkeerbare hypoxie of ischemie(1). In het geval van CSD is de cel in staat om de functie te herstellen, echter tegen enorme metabolische kosten. Enorme hoeveelheden energiesubstraat (ATP, glucose, zuurstof) en het toedieningssysteem om deze substraten te brengen (bloedstroom) zijn nodig om de normale ionische gradiënt van het celmembraan en de celfunctie te herstellen. Vanwege dit functieverlies van cellen gaat de normale elektrocorticale (ECog) activiteit tijdelijk verloren, wat resulteert in een depressie van de hoogfrequente corticale activiteit. Daarom wordt het fenomeen ook vaak "corticale spreidende depressie" genoemd. Het is definitief gedocumenteerd dat CSD optreedt na vele soorten acuut hersenletsel, waaronder ischemische beroerte, aneurysmale subarachnoïdale bloeding, intracerebrale bloeding en ernstig traumatisch hersenletsel (2,3). De werkelijke incidentie is voorlopig onbekend, omdat de meettechniek de plaatsing van een kleine corticale elektrode vereist tijdens een chirurgische ingreep. Dit beperkt het meetgebied tot een relatief klein gebied bij patiënten die een operatie ondergaan, maar zelfs in deze zeer kleine steekproef varieert de incidentie van vertraagde SD na hersenletsel van 53-88%(4). Er worden pogingen gedaan om CSD minder invasief(5) of niet-invasief(6,7) te meten, maar deze technieken worden momenteel onderzocht en hebben niet de robuuste betrouwbaarheid van het corticale elektrodesysteem.

Het verzamelen van gegevens over mensen in combinatie met uitgebreide gegevens over dieren ondersteunt de bewering dat CSD niet alleen een marker is als reactie op ernstig hersenletsel, maar in feite een oorzakelijke rol speelt bij de voortplanting van letsel(8). Gegevens over dieren zijn redelijk definitief in deze bewering, in die zin dat CSD kan worden bestudeerd in niet-verwonde hersenen en het induceren van CSD leidt tot neuronale dood, vooral bij herhaalde gebeurtenissen. Let op het progressieve verlies van elektrische hersenactiviteit met herhaalde CSD in de figuur rechts. In diermodellen leidt CSD duidelijk tot uitbreiding van letsel, vooral bij ischemische beroertemodellen. Menselijke gegevens zijn tot nu toe onvermijdelijk observatief, maar door meerdere fysiologische modaliteiten te observeren, worden de schadelijke effecten duidelijk. Er is een spectrum van lokale bloedstroomreacties op CSD waargenomen, variërend van een golf van hyperemie (de normale hemodynamische respons genoemd) tot een golf van ischemie (de inverse hemodynamische respons genoemd(9, 10)). De factoren die de respons bepalen, hebben waarschijnlijk te maken met de beschikbaarheid van substraat (glucose, zuurstof) en afgifte (bloedstroom) in combinatie met de basale metabolische toestand van het weefsel (onderdrukte metabolische toestand kan resistenter zijn). Wanneer de inverse hemodynamische respons wordt waargenomen, wordt een bijbehorende golf van weefselhypoxie waargenomen, die lineair hypoxischer wordt bij herhaalde CSD in een kort interval(11). Het hersenmetabolisme kan ook worden gemeten tijdens CSD, en er wordt een consistente metabole uitdaging opgemerkt, met verhoogd microdialyselactaat en verlaagd glucose(12). In het geval van herhaalde gebeurtenissen wordt deze glucosedepletie progressief doordat het weefsel onvoldoende tijd heeft om te herstellen tussen deze massale gebeurtenissen, wat leidt tot progressieve ischemie(12).

Vanuit een klinisch perspectief kunnen de metabolische gegevens een schadelijk effect ondersteunen, maar het effect op de klinische uitkomst is van cruciaal belang om te bepalen of de gebeurtenissen relevant zijn als een potentieel doelwit voor therapie. Het optreden en de ernst van CSD is nauw verbonden met zowel de ontwikkeling van een nieuwe beroerte als de klinische uitkomst in zowel retrospectieve als prospectieve series. Bij subarachnoïdale bloeding rapporteerde Dreier(13) een direct verband met klinisch vertraagd ischemisch neurologisch defect (DIND) en de aanwezigheid van een cluster van SD. Bovendien hadden in deze kleine serie de patiënten die een beroerte kregen aanzienlijk langere perioden van depressie, wat erop wijst dat het weefsel niet in staat was om van de gebeurtenis te herstellen in vergelijking met patiënten zonder een vertraagde beroerte. De meest uitgebreide klinische uitkomstgegevens zijn van traumatisch hersenletsel (TBI)(14,15) waarbij de aanwezigheid van een CSD een niet-significante trend vertoonde in de richting van het voorspellen van een slechtere uitkomst, maar CSD die optrad in reeds disfunctioneel weefsel (iso-elektrische spreidende depolarisatie of ISD genoemd). ) was een sterkere voorspeller van de klinische uitkomst dan een samengestelde score van de meeste standaardvariabelen om de uitkomst te voorspellen (OR 7,58 (95%CI 2,64-21,8) voor ISD vergeleken met 1,76(95%CI 1,26-2,46) voor de samengestelde prognostische score)(15).

Deze toenemende observatiegegevens met betrekking tot de schadelijke effecten van CSD hebben geleid tot meer opwinding over CSD als een nieuw doelwit voor het voorkomen van vertraagd letsel na verschillende soorten acuut hersenletsel(16). Het optimale doelwit of middel is niet gedefinieerd, maar er zijn veelbelovende diergegevens die een grote verscheidenheid aan middelen ondersteunen, voornamelijk gericht op NMDAVR, omdat wordt aangenomen dat dit een belangrijke factor is bij de verspreiding van SD(17). Eerste klinische casusrapporten van het effect van het gebruik van ketamine als sedatie bij patiënten met ernstig TBI(18) leidden tot een grotere inspanning om retrospectief de verschillende anesthetica die worden gebruikt voor standaard klinische zorg te bestuderen op de frequentie van CSD bij gecontroleerde patiënten(19). Met alleen de sedatiemedicatie waarvoor er meer dan 1000 cumulatieve uren ECog-registratie waren terwijl die medicatie werd gebruikt, werden de effecten van propofol, fentanyl, midazolam, ketamine, morfine en sufentanyl onderzocht. De studie vond een consistent effect van ketamine op de verminderde kans op CSD/uur per patiënt. Dit was bijna lineair dosisafhankelijk, en belangrijker nog, in multivariate analyse bleek dat ketamine nog steeds een significant effect had op het verminderen van zowel het optreden van CSD als het optreden van de meer schadelijke clusters van CSD(19).

Hoewel doorlopende observatiegegevens nog steeds duidelijk nodig zijn om de gevoeligheid en effecten van CSD beter te karakteriseren, is een prospectieve studie van het effect van ketamine op het optreden van CSD nodig om deze retrospectieve observaties en schep het precedent voor toekomstige therapeutische onderzoeken. De SAKS-studie zal belangrijke bevestigende pilootgegevens opleveren om de implementatie van toekomstige onderzoeken te sturen.

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde, meervoudige cross-over studie die de werkzaamheid van ketamine bij de onderdrukking van CSD's evalueert. Er is gekozen voor dit ontwerp met meerdere crossovers om voorlopige gegevens te kunnen ontwikkelen die de implementatie van toekomstige multicenter-onderzoeken zouden kunnen begeleiden. Vanwege de aanzienlijke variabiliteit tussen patiënten, zou een door patiënten gerandomiseerd onderzoek onderhevig zijn aan een grote mate van mogelijke vertekening. Omdat bekend is dat ook factoren als het tijdstip van de dag of de ziekenhuisdag van invloed zijn op CSD, is gekozen voor een korte crossover-periode van 6 uur. De studie zal worden geregistreerd bij clinicaltrials.gov voorafgaand aan de inschrijving van patiënten. Patiënten met ernstig traumatisch hersenletsel of subarachnoïdale bloeding die voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria zullen worden benaderd door onderzoekscoördinatoren of onderzoeksonderzoekers die toestemming zullen geven voor de LAR voor de studie voorafgaand aan klinisch geïndiceerde craniotomie. Gezien de ernst van de aandoening wordt niet verwacht dat patiënten zelfstandig toestemming kunnen geven, maar als de patiënt bij bewustzijn is, zal geprobeerd worden om het onderzoek ook met hem of haar te bespreken.

De chirurgische ingreep van de patiënt zal worden uitgevoerd zoals gepland. De enige wijziging van de chirurgische procedure is de plaatsing van een subdurale elektrodestrip (1x6 corticale strip: Integra: Plainsboro, NJ) op de hersenschors naast de operatieplaats aan het einde van de procedure. Deze strips zijn standaard, door de FDA goedgekeurde, wegwerpbare, vooraf gesteriliseerde apparaten die routinematig worden gebruikt voor epilepsiebewaking. Bovendien hebben de onderzoekers deze strips vele dagen na de operatie gebruikt als onderdeel van ons door de IRB goedgekeurde protocol na de verwonding (10-159). De corticale strook (plus een dermale referentie-elektrode op de mastoideus of apex van de schedel) zal worden bewaakt met een Moberg CNS-monitor. (Moberg Research, Ampler, PA). De Moberg-monitor is een aangepaste versie van een standaard multiparametrisch monitoringsysteem voor klinisch gebruik dat hieronder wordt weergegeven en dat in 2008 door de FDA is goedgekeurd. Het enige verschil is de ECog-versterker, die directe DC-opname met volledig frequentiespectrum mogelijk maakt.

Bij aankomst, postoperatief, op de Neurosciences Intensive Care Unit, wordt de randomisatie van de patiënt voltooid via een online randomisatieprogramma. Randomisatie zal zijn om patiënten toe te wijzen aan een van twee groepen: 1) eerst ketamine of 2) eerst propofol/anders. Er wordt aangenomen dat er geen secundaire randomisatiecriteria nodig zijn, gezien de kleine steekproefomvang voor deze pilootstudie. Het starten van het geprotocolleerde sedatieregime begint op het volgende uur deelbaar door 6 (d.w.z. 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). De randomisatie zal bepalen met welk kalmerend middel gestart moet worden, en daarna zullen de ketamine en propofol/andere infusies om de 6 uur worden afgewisseld volgens de bovenstaande schema's.

Doseringen van deze kalmerende medicijnen zullen niet worden gestandaardiseerd, maar eerder worden getitreerd naar klinisch effect. Het klinische effect wordt bepaald door de behandelend intensivist op basis van de klinische behoeften van de patiënt. Dit sedatieniveau wordt aan de verpleging meegedeeld via de Riker Sedation-Agitation Score(20). Tijdens de ketamineperiodes zal een minimale dosis ketamine (0,1 mg/min of 6 mg/uur) worden toegediend, wat lager is dan nodig is om sedatie te veroorzaken. Er zijn geen minimale sedatievereisten voor de propofol- of andere kuurperiode. Dit zal worden gedaan om het effect van ketamine (waarvan wordt verondersteld dat het de frequentie van SD beïnvloedt) te testen in vergelijking met andere sedatieregimes (waarvan wordt aangenomen dat ze SD niet beïnvloeden). Elke periode van aanpassing van het sedatieregime zal worden behandeld als een "spontane ademhalingsproef", wat een gebruikelijke standaardzorgprocedure is voor verpleging, waarbij sedatie wordt aangehouden om het neurologische onderzoek en de ademhalingscapaciteit van een patiënt te bepalen, gevolgd door titratie terug naar het juiste klinische effect. Deze sedatieonderbrekingen zijn zeer gebruikelijk op de IC en titratie tot het gewenste klinische effect zal worden uitgevoerd met het juiste medicijn volgens de standaard ICU-verpleegprotocollen. In het geval dat de patiënt geen invasieve overdrukbeademing meer nodig heeft voordat de neuromonitoring wordt stopgezet, zullen propofol/andere sedatie-intervallen geen verplichte sedatieve infusies hebben, maar ketamine-intervallen hebben een basale dosis van 0,1 mg/min (6 mg/uur). ). 'Het sedatieprotocol stopt als de strip wordt verwijderd. Dit wordt bepaald door de kritische zorgbehoeften van de patiënt. De strip wordt dagelijks gecontroleerd op werking en op tekenen van een probleem, zoals lekken van CSF. Zodra andere bewaking op de intensive care is stopgezet (zoals ventriculaire drains en invasieve bewaking), wordt de strip verwijderd. Andere eindpunten zijn elk teken van CSF-lekkage, gemelde bijwerkingen of behandelende intensivisten denken dat afwisselende sedatie niet veilig is.

Tijdens het sedatieprotocol zal er continu worden opgenomen met corticale elektro-encefalografische monitoring met de corticale elektroden. Andere klinisch verkregen fysiologische gegevens (inclusief, maar niet beperkt tot, vitale functies, arteriële golfvormen, laboratoriumwaarden, video-EEG) zullen worden beoordeeld en gegevens worden verzameld voor correlatie met het optreden van SD. Deze gegevens worden verkregen als onderdeel van de standaardzorg en op een anonieme manier opgeslagen op een afdelingsserver. Klinische video-EEG zal worden verkregen bij de meerderheid van de patiënten (zo niet alle patiënten) als onderdeel van standaard multimodale monitoring. Deze video wordt bekeken om te zoeken naar externe prikkels die corticale spreidende depressies kunnen veroorzaken.