拡散脱分極とケタミン抑制 (SAKS)

皮質拡散脱分極 (CSD) は、多くの種類の急性脳損傷で最近観察された大規模なイベントであり、損傷の拡大につながる可能性があります。 これらの「脳津波」は、脳の表面を非常にゆっくりと進行し (毎分 2 ～ 5 mm)、ニューロンのほぼ完全な脱分極を伴うという点で、他のタイプの脳電気イベント (発作や正常なニューロン伝達など) とは異なります。そして他の細胞。 神経生理学における唯一の同様の事象は無酸素脱分極であり、これは重度の不可逆的な低酸素症または虚血に苦しんでいる細胞の死に先立つ細胞機能の喪失の最終波です(1)。 CSD の場合、細胞は機能を回復することができますが、膨大な代謝費用がかかります。 細胞膜と細胞機能の正常なイオン勾配を回復するには、大量のエネルギー基質 (ATP、グルコース、酸素) と、これらの基質 (血流) を運ぶ送達システムが必要です。 この細胞機能の喪失により、通常の皮質電気 (ECog) 活動が一時的に失われ、高頻度の皮質活動が抑制されます。このため、この現象は「皮質拡散抑制」とも呼ばれます。 CSD は、虚血性脳卒中、動脈瘤性くも膜下出血、脳内出血、および重度の外傷性脳損傷を含む多くのタイプの急性脳損傷の後に発生することが明確に記録されています (2,3)。 真の発生率は、測定技術が外科手術時に小さな皮質電極の配置を必要とするという点で、今のところ不明です。 これにより、手術を受ける患者の測定領域が比較的小さな領域に制限されますが、この非常に小さなサンプルでも、脳損傷後の遅延 SD の発生率は 53 ～ 88% の範囲です (4)。 CSD を低侵襲的 (5) または非侵襲的 (6,7) に測定しようとする取り組みが進行中ですが、これらの技術は現在調査中であり、皮質電極システムの堅牢な信頼性はありません。

広範な動物データと相まって人間のデータを積み重ねることは、CSDが重度の脳損傷に反応するマーカーであるだけでなく、実際には損傷の伝播において因果的役割を果たしているという主張を裏付けています(8)。 CSD は無傷の脳で研究することができ、CSD を誘発すると、特に反復イベントで神経細胞死につながるという点で、動物データはこの主張においてかなり決定的です。 右の図では、CSD が繰り返されると脳の電気的活動が徐々に失われることに注意してください。 動物モデルでは、特に虚血性脳卒中モデルにおいて、CSD は明らかに損傷の拡大につながります。 この時点では、人間のデータはやむを得ず観察的ですが、複数の生理学的モダリティを観察することで、有害な影響が明らかになります。 充血の波（正常な血行力学的反応と呼ばれる）から虚血の波（逆血行力学的反応と呼ばれる（9、10）と呼ばれる）に及ぶ、CSDに対する局所血流反応のスペクトルが観察されています。 応答を決定する要因は、組織のベースライン代謝状態と相まって、基質 (グルコース、酸素) および送達 (血流) の利用可能性に関係している可能性があります (代謝状態の低下は、より抵抗力がある可能性があります)。 逆血行動態反応が観察されると、組織低酸素症の関連波が観察され、短い間隔でCSDが繰り返されると直線的に低酸素症になります(11)。 脳代謝もCSD中に測定することができ、マイクロ透析乳酸の増加とグルコースの減少を伴う一貫した代謝チャレンジが注目されます(12)。 事象が繰り返される場合、これらの大規模な事象の間に組織が回復する時間が不十分であるため、このグルコース枯渇は進行性になり、進行性の虚血につながります(12)。

臨床的観点から、代謝データは有害な影響を裏付けることができますが、臨床転帰への影響は、イベントが治療の潜在的な標的として関連しているかどうかを判断する上で重要です。 CSD の発生と重症度は、レトロスペクティブ シリーズとプロスペクティブ シリーズの両方で、新しい脳卒中の発生と臨床転帰の両方に密接に関連しています。 くも膜下出血において、Dreier(13)は、臨床的遅発性虚血性神経障害(DIND)およびSDのクラスターの存在との直接的な関連を報告した。 さらに、この小規模なシリーズでは、脳卒中を発症した患者はうつ病の期間が著しく長く、遅発性脳卒中のない患者と比較して組織がイベントから回復できないことを示しています。 最も広範な臨床転帰データは、外傷性脳損傷 (TBI) (14,15) からのものであり、CSD の存在がより悪い転帰を予測する有意な傾向を示さなかったが、CSD はすでに機能不全の組織で発生している (等電点拡散脱分極または ISD と呼ばれる) ) は、転帰を予測するためのほとんどの標準変数の複合スコアよりも臨床転帰の強力な予測因子でした (OR 7.58 (95%CI 2.64-21.8) ISD を 1.76 と比較 (95%CI 1.26-2.46) 複合予後スコアの場合)(15)。

CSD の有害な影響に関するこのような観察データの増加は、さまざまな種類の急性脳損傷後の遅発性損傷を予防するための新しい標的として CSD に関する興奮を高めています (16)。 最適なターゲットまたはエージェントは定義されていませんが、SD の伝播における重要な要因であると考えられているため、主に NMDAVR をターゲットとするさまざまなエージェントをサポートする有望な動物データがあります(17)。 ケタミンが重度のTBI患者の鎮静剤と​​して使用された場合の効果に関する最初の臨床症例報告(18)は、監視対象患者のCSDの頻度に対する標準的な臨床ケアに使用されるさまざまな麻酔薬を遡及的に研究するための大規模な取り組みにつながりました(19)。 鎮静薬のみを使用して、その薬を服用中に ECog 記録の累積時間が 1000 時間を超えた場合、プロポフォール、フェンタニル、ミダゾラム、ケタミン、モルヒネ、およびスフェンタニルの効果を調べました。 この研究では、患者あたりの CSD/h の確率の減少において、ケタミンの一貫した効果が見られました。 これはほぼ直線的に用量依存的であり、重要なことに、多変量解析では、ケタミンは依然として CSD の発生と CSD のより有害なクラスターの発生の両方を減少させるのに有意な効果があることが明らかになりました(19)。

進行中の観察データは、CSD の感受性と影響をよりよく特徴付けるためにまだ明らかに必要ですが、CSD に向けられた治療の試験に進むためには、これらのレトロスペクティブな観察を確認し、CSD の発生に対するケタミンの効果の前向き試験が必要です。将来の治療試験の前例を確立します。 SAKS 試験は、将来の試験の実施を指示するための重要な確認パイロット データを提供します。

これは、CSD の抑制におけるケタミンの有効性を評価する前向き、無作為、対照、複数のクロスオーバー試験です。 この複数のクロスオーバー デザインは、将来の多施設試験の実施を導くことができる予備データを開発できるようにするために選択されました。 患者間のばらつきが大きいため、患者ごとに無作為化された研究は、大きな潜在的なバイアスを受ける可能性があります。 時間帯や入院日などの要因も CSD に影響を与えることが知られているため、6 時間という短いクロスオーバー期間が選択されました。 この研究は、clinicaltrials.gov に登録されます。 患者の登録前。 包含/除外基準に適合する重度の外傷性脳損傷またはくも膜下出血の患者は、臨床的に示された開頭術の前に、研究のLARに同意する研究コーディネーターまたは研究研究者のいずれかによってアプローチされます。 状態の重症度を考えると、患者が独自に同意できるとは予想されませんが、患者に意識がある場合は、研究について話し合う試みも行われます。

患者の手術は計画通りに実施されます。 外科的処置の唯一の変更は、硬膜下電極ストリップ (1x6 皮質ストリップ: インテグラ: プレーンズボロ、ニュージャージー州) 手順の最後に手術部位に隣接する脳皮質に配置することです。 これらのストリップは、てんかんのモニタリングに日常的に使用される標準の FDA 承認済み使い捨て滅菌済みデバイスです。 さらに、研究者は、手術後何日もの間、これらのストリップを損傷後の IRB 承認プロトコル (10-159) の一部として使用しています。 皮質ストリップ（乳様突起または頭蓋頂部の皮膚参照電極に加えて）は、Moberg CNS モニターで監視されます。 (Moberg Research、Ampler、ペンシルベニア州)。Moberg モニターは、2008 年に FDA によって承認された、以下に示す標準的な臨床使用マルチパラメータ モニタリング システムの修正バージョンです。 唯一の違いは ECog アンプで、直接全周波数スペクトル DC 録音が可能です。

手術後、神経科学集中治療室に到着すると、患者はオンライン無作為化プログラムを介して無作為化が完了します。 無作為化は、患者を 2 つのグループのいずれかに割り当てることです: 1) ケタミンを最初に、または 2) プロポフォール/その他を最初に。 このパイロット試験のサンプルサイズが小さいことを考えると、二次無作為化基準は必要ないと考えられます。 プロトコル化された鎮静レジメンの開始は、次の 6 で割り切れる時間 (つまり、 06:00、12:00、18:00、24:00)。 無作為化により、開始する鎮静剤が決定され、その後、ケタミンとプロポフォール/その他の注入が上記のスケジュールで6時間ごとに交互に行われます.

これらの鎮静薬の投与量は標準化されませんが、臨床効果に応じて滴定されます. 臨床効果は、患者の臨床的ニーズに基づいて担当集中治療医によって決定されます。 このレベルの鎮静は、Riker Sedation-Agitation Score(20) を介して看護師に伝達されます。 最小用量のケタミン (0.1mg/分または 6mg/時) がケタミン期間中に注入されますが、これは鎮静を誘発するのに必要な量よりも低くなっています。 プロポフォールまたはその他のレジメン期間には、最小限の鎮静要件はありません。 これは、ケタミン (SD の頻度に影響すると仮定されている) の効果を、他の鎮静療法 (SD に影響するとは考えられていない) と比較してテストするために行われます。 鎮静レジメンの調整の各期間は、「自発呼吸試験」として扱われます。これは、鎮静を保持して患者の神経学的検査と呼吸能力を判断し、その後適切な臨床効果に戻すことを含む、看護のための一般的な標準治療手順です。 これらの鎮静休憩は ICU では非常に一般的であり、標準的な ICU 看護プロトコルに従って適切な薬物を使用して、望ましい臨床効果への滴定が行われます。 患者がニューロモニタリングを中止する前に侵襲的な陽圧換気を必要としなくなった場合、プロポフォール/その他の鎮静間隔には必須の鎮静剤注入はありませんが、ケタミン間隔には0.1mg /分（6mg /時）の基礎用量があります）。 「ストリップが取り除かれると、鎮静プロトコルは終了します。 これは、患者のクリティカルケアの必要性によって決定されます。 ストリップの機能と、CSF の漏れなどの問題の兆候を毎日チェックします。 他の救命救急モニタリング (心室ドレーンや侵襲的モニタリングなど) が中止されると、ストリップは取り除かれます。 他のエンドポイントには、CSF 漏出の兆候、報告された有害事象、または治療中の集中治療医が交互の鎮静が安全であると考えていないことが含まれます。

鎮静プロトコルの間、皮質電極による皮質脳波モニタリングが継続的に記録されます。 臨床的に得られたその他の生理学的データ (バイタルサイン、動脈波形、検査値、ビデオ EEG を含むがこれらに限定されない) は、SD の発生との相関関係についてレビューおよびデータ収集の対象となります。 このデータは標準治療の一環として取得され、部門のサーバーに匿名で保存されます。 標準的なマルチモーダルモニタリングの一環として、大多数の患者（すべての患者ではないにしても）で臨床ビデオEEGが取得されます。 このビデオは、皮質拡散うつ病を誘発する可能性のある外部刺激を探すために見直されます。