Depolarisaation ja ketamiinin suppression leviäminen (SAKS)

Aivokuoren leviävät depolarisaatiot (CSD) ovat massiivisia tapahtumia, joita on viime aikoina havaittu monissa akuuteissa aivovaurioissa ja jotka todennäköisesti johtavat vaurion laajenemiseen. Nämä "aivotsunamit" poikkeavat muista aivosähkötapahtumista (kuten kohtaukset tai normaali hermosolujen siirtyminen) siinä mielessä, että ne etenevät hyvin hitaasti aivojen pinnalla (2-5 mm/minuutti) ja sisältävät hermosolujen lähes täydellisen depolarisaation. ja muut solut. Ainoa samanlainen tapahtuma neurofysiologiassa on anoksinen depolarisaatio, joka on viimeinen solutoiminnan menetyksen aalto ennen kuolemaa soluissa, jotka kärsivät vakavasta, palautumattomasta hypoksiasta tai iskemiasta(1). CSD:n tapauksessa solu pystyy kuitenkin palauttamaan toimintansa valtavilla aineenvaihduntakustannuksilla. Valtavia määriä energiasubstraattia (ATP, glukoosi, happi) sekä kuljetusjärjestelmää näiden substraattien tuomiseksi (verenvirtaus) tarvitaan palauttamaan solukalvon normaali ionigradientti ja solutoiminto. Tämän solujen toiminnan menetyksen vuoksi normaali sähkökortikaalinen (ECog) aktiivisuus katoaa ohimenevästi, mikä johtaa korkeataajuisen aivokuoren aktiivisuuden laskuun, minkä vuoksi ilmiötä kutsutaan usein myös "kortikaaliseksi leviämisdepressioksi". CSD:n on lopullisesti dokumentoitu esiintyvän monentyyppisten akuuttien aivovaurioiden jälkeen, mukaan lukien iskeeminen aivohalvaus, aneurysmaalinen subarachnoidaalinen verenvuoto, aivoverenvuoto ja vakava traumaattinen aivovaurio (2,3). Todellinen ilmaantuvuus on toistaiseksi tuntematon, koska mittaustekniikka edellyttää pienen kortikaalielektrodin sijoittamista kirurgisen toimenpiteen aikana. Tämä rajoittaa mittausalueen suhteellisen pienelle alueelle leikkauksen saavilla potilailla, mutta jopa tässä hyvin pienessä otoksessa viivästyneen SD:n ilmaantuvuus aivovaurion jälkeen vaihtelee välillä 53-88 %(4). CSD:tä yritetään mitata vähemmän invasiivisesti (5) tai ei-invasiivisesti (6, 7), mutta näitä tekniikoita tutkitaan parhaillaan, eikä niillä ole aivokuoren elektrodijärjestelmän vankkaa luotettavuutta.

Ihmisiä koskevien tietojen yhdistäminen laajojen eläintietojen kanssa tukee väitettä, jonka mukaan CSD ei ole vain merkki vasteessa vakavaan aivovammaan, vaan sillä on itse asiassa syy-osuus vamman leviämiseen(8). Eläintiedot ovat melko lopullisia tässä väitteessä, koska CSD:tä voidaan tutkia vahingoittumattomissa aivoissa ja CSD:n aiheuttaminen johtaa hermosolujen kuolemaan, erityisesti toistuvien tapahtumien yhteydessä. Huomaa aivojen sähköisen toiminnan asteittainen menetys toistuvan CSD:n yhteydessä oikealla olevassa kuvassa. Eläinmalleissa CSD johtaa selvästi vamman laajenemiseen, erityisesti iskeemisissä aivohalvausmalleissa. Ihmisiä koskevat tiedot ovat tähän asti väistämättä havainnointia, mutta haitalliset vaikutukset tulevat selväksi, kun havainnoidaan useita fysiologisia menetelmiä. Paikallisten verenvirtausvasteiden kirjo CSD:lle on havaittu, ja ne vaihtelevat hyperemia-aalosta (jota kutsutaan normaaliksi hemodynaamiseksi vasteeksi) iskemia-aaltoon (kutsutaan käänteiseksi hemodynaamiseksi vasteeksi (9, 10)). Tekijät, jotka määräävät vasteen, liittyvät todennäköisesti substraatin saatavuuteen (glukoosi, happi) ja jakeluun (verenvirtaus) yhdistettynä kudoksen perusaineenvaihduntatilaan (masentunut aineenvaihduntatila voi olla vastustuskykyisempi). Kun käänteinen hemodynaaminen vaste havaitaan, havaitaan siihen liittyvä kudosten hypoksia-aalto, joka muuttuu lineaarisesti hypoksisemmaksi toistuessa CSD:ssä lyhyen ajan kuluessa (11). Aivojen aineenvaihduntaa voidaan myös mitata CSD:n aikana, ja havaitaan jatkuva metabolinen altistus lisääntyneen mikrodialyysilaktaatin ja vähentyneen glukoosin kanssa (12). Toistuvien tapahtumien tapauksessa tämä glukoosivaje muuttuu progressiiviseksi, koska kudoksen palautumisaika ei riitä näiden massiivisten tapahtumien välillä, mikä johtaa progressiiviseen iskemiaan (12).

Kliinisestä näkökulmasta aineenvaihduntatiedot voivat tukea haitallista vaikutusta, mutta vaikutus kliiniseen lopputulokseen on kriittinen määritettäessä, ovatko tapahtumat merkityksellisiä mahdollisena hoidon kohteena. CSD:n esiintyminen ja vaikeusaste on liitetty läheisesti sekä uuden aivohalvauksen kehittymiseen että kliiniseen lopputulokseen sekä retrospektiivisissä että prospektiivisissä sarjoissa. Subarachnoidaalisessa verenvuodossa Dreier(13) raportoi suorasta yhteyden kliinisen viivästyneeseen iskeemiseen neurologiseen vikaan (DIND) ja SD-klusterin esiintymiseen. Lisäksi tässä pienessä sarjassa potilailla, joille kehittyi aivohalvaus, oli huomattavasti pidempiä masennusjaksoja, mikä osoitti kudoksen kyvyttömyyttä toipua tapahtumasta verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut viivästynyttä aivohalvausta. Laajimmat kliiniset tulostiedot ovat traumaattisesta aivovauriosta (TBI) (14, 15), jossa minkään CSD:n esiintyminen osoitti ei-merkittävää suuntausta ennustaa huonompaa lopputulosta, mutta CSD:tä esiintyi jo toimintahäiriöisessä kudoksessa (kutsutaan isoelektriseksi leviäväksi depolarisaatioksi tai ISD:ksi). ) oli vahvempi kliinisen lopputuloksen ennustaja kuin useimpien standardimuuttujien yhdistetty pistemäärä lopputuloksen ennustamiseen (OR 7,58 (95 % CI 2,64-21,8) ISD:lle verrattuna arvoon 1,76 (95 % CI 1,26-2,46) yhdistetty ennustepistemäärä)(15).

Nämä kasvavat havainnot CSD:n haitallisista vaikutuksista ovat johtaneet lisääntyneeseen innostukseen CSD:stä uudenlaisena kohteena erityyppisten akuuttien aivovaurioiden jälkeisten viivästyneiden vammojen ehkäisyssä(16). Optimaalista kohdetta tai ainetta ei ole määritelty, mutta on olemassa lupaavia eläintietoja, jotka tukevat monenlaisia ​​aineita, jotka kohdistuvat ensisijaisesti NMDAVR:ään, koska tämän uskotaan olevan tärkeä tekijä SD:n leviämisessä(17). Alustavat kliiniset tapausraportit ketamiinin vaikutuksesta sedaatioon potilailla, joilla on vaikea TBI(18), johtivat laajempaan yritykseen tutkia takautuvasti tavanomaisessa kliinisessä hoidossa käytettyjä erilaisia ​​anestesia-aineita CSD:n esiintyvyydestä seuratuilla potilailla(19). Propofolin, fentanyylin, midatsolaamin, ketamiinin, morfiinin ja sufentanyylin vaikutuksia tutkittiin käyttämällä vain rauhoittavia lääkkeitä, joille kertyi yli 1000 tuntia ECog-tallennusta kyseisen lääkityksen aikana. Tutkimuksessa havaittiin, että ketamiinilla on johdonmukainen vaikutus CSD/h:n todennäköisyyteen potilasta kohti. Tämä oli lähes lineaarisesti annoksesta riippuvaista, ja mikä tärkeintä, monimuuttuja-analyysissä ketamiinilla havaittiin edelleen olevan merkittävä vaikutus sekä hiilihapollisen virtsaamisen että haitallisempien CSD-klustereiden esiintymisen vähentämiseen(19).

Vaikka jatkuvaa havainnointitietoa tarvitaan edelleen selvästi CSD:n herkkyyden ja vaikutusten kuvaamiseksi paremmin, jotta voidaan siirtyä kohti CSD-ohjatun hoidon kokeilua, ketamiinin vaikutusta CSD:n esiintymiseen koskeva tuleva tutkimus on tarpeen näiden retrospektiivisten havaintojen vahvistamiseksi ja luoda ennakkotapaus tuleville terapeuttisille tutkimuksille. SAKS-kokeilu tarjoaa tärkeitä varmentavia pilottitietoja tulevien kokeiden toteuttamisen ohjaamiseksi.

Tämä on prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu, moninkertainen ristikoe, jossa arvioidaan ketamiinin tehoa hiilihapollisten virvoitusjuomien estämisessä. Tämä monikerroksinen malli valittiin, jotta voitaisiin kehittää alustavaa dataa, joka voisi ohjata tulevien monikeskuskokeiden toteuttamista. Potilaiden välisen merkittävän vaihtelun vuoksi potilaiden satunnaistettu tutkimus altistuisi suurelle määrälle mahdollista harhaa. Koska tekijöiden, kuten vuorokaudenajan tai sairaalapäivän tiedetään myös vaikuttavan CSD:hen, valittiin lyhyt 6 tunnin jakojakso. Tutkimus rekisteröidään klinikalla.gov ennen potilaiden rekisteröintiä. Joko tutkimuskoordinaattorit tai tutkimustutkijat voivat ottaa yhteyttä potilaisiin, joilla on vakava traumaattinen aivovaurio tai subarachnoidaalinen verenvuoto ja jotka täyttävät sisällyttämis-/poissulkemiskriteerit, ja he suostuvat LAR:n tutkimukseen ennen kliinisesti indikoitua kraniotomiaa. Potilaiden ei odoteta pystyvän itsenäisesti suostumaan tilan vakavuuden vuoksi, mutta jos potilas on tajuissaan, tutkimuksesta yritetään keskustella myös hänen kanssaan.

Potilaan leikkaus suoritetaan suunnitellusti. Ainoa leikkaustoimenpiteen muutos on subduraalisen elektrodiliuskan (1x6 kortikaalinen liuska: Integra: Plainsboro, NJ) sijoittaminen aivokuoreen leikkauskohdan viereen toimenpiteen lopussa. Nämä liuskat ovat vakiomuotoisia, FDA:n hyväksymiä, kertakäyttöisiä, esisteriloituja laitteita, joita käytetään rutiininomaisesti epilepsian seurantaan. Lisäksi tutkijat ovat käyttäneet näitä liuskoja osana vamman jälkeistä IRB-hyväksyttyä protokollamme (10-159) monta päivää leikkauksen jälkeen. Kortikaaliliuskaa (sekä dermaalinen vertailuelektrodi mastoidissa tai kallon kärjessä) seurataan Mobergin keskushermostomonitorilla. (Moberg Research, Ampler, PA). Moberg-näyttö on muunneltu versio alla esitetystä tavallisesta kliinisen käytön moniparametrisesta seurantajärjestelmästä, jonka FDA hyväksyi vuonna 2008. Ainoa ero on ECog-vahvistin, joka mahdollistaa suoran täyden taajuusspektrin DC-tallennuksen.

Leikkauksen jälkeen Neurosciences Intensive Care -osastolle saapuessaan potilas satunnaistetaan online-satunnaistusohjelman kautta. Satunnaistuksessa potilaat jaetaan kahteen ryhmään: 1) Ketamiini ensin tai 2) Propofoli/muu ensin. Mitään toissijaisia ​​satunnaistamiskriteerejä ei pidetä tarpeellisina, kun otetaan huomioon pieni otoskoko tässä pilottikokeessa. Protokollan mukaisen sedaation aloitus alkaa seuraavasta tunnista, joka on jaollinen 6:lla (ts. 06.00, 12.00, 18.00, 24.00). Satunnaistaminen määrittää, mikä rauhoittava lääke aloitetaan, ja sen jälkeen ketamiini- ja propofoli-/muut infuusiot vaihdetaan 6 tunnin välein yllä olevien aikataulujen mukaisesti.

Näiden rauhoittavien lääkkeiden annoksia ei standardoida, vaan ne titrataan kliinisen vaikutuksen mukaan. Hoitava intensiivilääkäri määrittää kliinisen vaikutuksen potilaan kliinisten tarpeiden perusteella. Tämä sedaatiotaso ilmoitetaan hoitohenkilökunnalle Riker Sedaation-Agitation Score (20) kautta. Ketamiinijaksojen aikana infusoidaan pienin mahdollinen annos ketamiinia (0,1 mg/min tai 6 mg/h), mikä on pienempi kuin mitä tarvitaan sedaatioon. Propofolilla tai muulla hoitojaksolla ei ole vähimmäissedaatiovaatimuksia. Tämä tehdään ketamiinin vaikutuksen testaamiseksi (jonka oletetaan vaikuttavan SD:n esiintyvyyteen) verrattuna muihin sedaaatiohoitoihin (jotka eivät vaikuta SD:hen). Kutakin sedaatio-ohjelman säätöjaksoa käsitellään "spontaanien hengityskokeena", joka on yleinen hoitotoimenpide hoitotyössä, johon kuuluu sedaation pitäminen potilaan neurologisen tutkimuksen ja hengityskyvyn määrittämiseksi, minkä jälkeen titrataan takaisin sopivaan kliiniseen vaikutukseen. Nämä sedaatiokatkot ovat erittäin yleisiä teho-osastolla, ja titraus haluttuun kliiniseen vaikutukseen suoritetaan sopivalla lääkkeellä teho-osaston standardihoitokäytäntöjen mukaisesti. Jos potilas ei enää tarvitse invasiivista ylipaineventilaatiota ennen neuromonitoroinnin lopettamista, propofolin/muiden sedaatioiden välissä ei ole pakollisia rauhoittavia infuusioita, mutta ketamiinivälien perusannos on 0,1 mg/min (6 mg/h). ). "Rauhoittava protokolla päättyy, kun liuska poistetaan. Tämä määräytyy potilaan tehohoidon tarpeiden mukaan. Liuskan toiminta ja mahdolliset ongelman merkit, kuten CSF-vuoto, tarkistetaan päivittäin. Kun muu tehohoidon seuranta (kuten kammioiden dreenit ja invasiivinen seuranta) lopetetaan, liuska poistetaan. Muita päätepisteitä ovat kaikki merkit aivoselkäydinnesteen vuotamisesta, raportoidut haittatapahtumat tai hoitava intensivisti ei pidä vuorottelevaa sedaatiota turvallisena.

Sedaatioprotokollan aikana aivokuoren elektroenkefalografista seurantaa aivokuoren elektrodeilla tallennetaan jatkuvasti. Muut kliinisesti saadut fysiologiset tiedot (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, elintoiminnot, valtimoaaltomuodot, laboratorioarvot, video-EEG) tarkistetaan ja kerätään tietoja korrelaatiosta SD:n esiintymisen kanssa. Nämä tiedot hankitaan osana standardihoitoa ja tallennetaan osaston palvelimelle anonyymisti. Kliininen video-EEG otetaan suurimmasta osasta potilaista (ellei kaikista potilaista) osana tavallista multimodaalista seurantaa. Tämä video tarkistetaan ja etsitään mahdollisia ulkoisia ärsykkeitä, jotka voivat aiheuttaa aivokuoren leviämistä.