Espalhando a despolarização e a supressão da cetamina (SAKS)

As despolarizações alastrantes corticais (CSD) são eventos maciços que recentemente foram observados em muitos tipos de lesão cerebral aguda e provavelmente levam à expansão da lesão. Esses "tsunamis cerebrais" são diferentes de qualquer outro tipo de evento elétrico cerebral (como convulsões ou transmissão neuronal normal), pois progridem muito lentamente pela superfície do cérebro (2-5 mm/minuto) e envolvem despolarização quase completa dos neurônios e outras células. O único evento semelhante na neurofisiologia é a despolarização anóxica, que é a onda final de perda da função celular precedendo a morte em células que sofrem hipóxia ou isquemia grave e irreversível(1). No caso da DCG, a célula consegue recuperar a função, porém, com um enorme gasto metabólico. Grandes quantidades de substrato de energia (ATP, glicose, oxigênio), bem como o sistema de entrega para trazer esses substratos (fluxo sanguíneo) são necessários para restaurar o gradiente iônico normal da membrana celular e da função celular. Devido a essa perda de função das células, a atividade eletrocortical normal (ECog) é perdida transitoriamente, resultando em uma depressão da atividade cortical de alta frequência, razão pela qual o fenômeno também é frequentemente referido como "depressão alastrante cortical". Foi definitivamente documentado que a DAC ocorre após muitos tipos de lesão cerebral aguda, incluindo acidente vascular cerebral isquêmico, hemorragia subaracnóidea aneurismática, hemorragia intracerebral e lesão cerebral traumática grave (2,3). A verdadeira incidência é, por enquanto, desconhecida, pois a técnica de medição requer a colocação de um pequeno eletrodo cortical no momento do procedimento cirúrgico. Isso limita a região de medição a uma área relativamente pequena em pacientes submetidos à cirurgia; porém, mesmo nessa amostra muito pequena, a incidência de MS tardia após lesão cerebral varia de 53 a 88%(4). Esforços estão em andamento para tentar medir DCG de forma menos invasiva(5) ou não invasiva(6,7), no entanto, essas técnicas estão atualmente em exploração e não têm a confiabilidade robusta do sistema de eletrodos corticais.

A montagem de dados humanos juntamente com extensos dados de animais suporta a afirmação de que o CSD não é apenas um marcador em resposta a lesão cerebral grave, mas, de fato, desempenha um papel causal na propagação da lesão (8). Os dados em animais são bastante definitivos nesta afirmação, pois o CSD pode ser estudado no cérebro não lesionado e a indução do CSD leva à morte neuronal, particularmente com eventos repetidos. Observe a perda progressiva da atividade elétrica cerebral com DAC repetida na figura à direita. Em modelos animais, a DAC leva claramente à expansão da lesão, particularmente em modelos de AVC isquêmico. Os dados humanos são inevitavelmente observacionais até este ponto, no entanto, ao observar múltiplas modalidades fisiológicas, os efeitos deletérios tornam-se claros. Foi observado um espectro de respostas do fluxo sanguíneo local à DCG, variando de uma onda de hiperemia (denominada resposta hemodinâmica normal) a uma onda de isquemia (denominada resposta hemodinâmica inversa (9, 10)). Os fatores que determinam a resposta provavelmente têm a ver com a disponibilidade de substrato (glicose, oxigênio) e entrega (fluxo sanguíneo) juntamente com o estado metabólico basal do tecido (estado metabólico deprimido pode ser mais resistente). Quando observada a resposta hemodinâmica inversa, observa-se uma onda associada de hipóxia tecidual, que se torna linearmente mais hipóxica com DAC repetidas em curto intervalo(11). O metabolismo cerebral também pode ser medido durante a DCG, e um desafio metabólico consistente é observado, com aumento do lactato de microdiálise e diminuição da glicose(12). No caso de eventos repetidos, essa depleção de glicose torna-se progressiva devido ao tempo inadequado para o tecido se recuperar entre esses eventos maciços levando à isquemia progressiva(12).

Do ponto de vista clínico, os dados metabólicos podem apoiar um efeito deletério, mas o efeito no resultado clínico é crítico para determinar se os eventos são relevantes como um alvo potencial para a terapia. A ocorrência e a gravidade da DAC têm sido intimamente ligadas ao desenvolvimento de novo AVC, bem como ao resultado clínico em séries retrospectivas e prospectivas. Na hemorragia subaracnóidea, Dreier(13) relatou uma associação direta com defeito neurológico isquêmico tardio clínico (DIND) e a presença de um grupo de DS. Além disso, nesta pequena série, os pacientes que desenvolveram AVC tiveram períodos marcadamente mais longos de depressão, indicando incapacidade do tecido de se recuperar do evento em comparação com pacientes sem AVC tardio. Os dados de resultados clínicos mais extensos são de traumatismo cranioencefálico (TCE)(14,15), onde a presença de qualquer CSD mostrou uma tendência não significativa para prever pior resultado, no entanto, CSD ocorrendo em tecido já disfuncional (denominado despolarização isoelétrica espalhada ou ISD ) foi um preditor mais forte do resultado clínico do que um escore composto da maioria das variáveis ​​padrão para prever o resultado (OR 7,58 (95% CI 2,64-21,8) para ISD em comparação com 1,76 (IC 95% 1,26-2,46) para o escore prognóstico composto)(15).

Esses dados observacionais crescentes sobre os efeitos deletérios da DCG levaram a um aumento da empolgação em relação à DCG como um novo alvo para a prevenção de lesões tardias após diversos tipos de lesão cerebral aguda(16). O alvo ou agente ideal não foi definido, mas existem dados promissores em animais que suportam uma ampla variedade de agentes, visando principalmente o NMDAVR, pois acredita-se que esse seja um fator importante na propagação da SD(17). Relatos de casos clínicos iniciais sobre o efeito da cetamina sendo usada como sedação em pacientes com TCE grave(18) levaram a um esforço em maior escala para estudar retrospectivamente os vários anestésicos usados ​​para cuidados clínicos padrão na frequência de DCG em pacientes monitorados(19). Usando apenas os medicamentos de sedação para os quais havia mais de 1.000 horas cumulativas de registro de ECog durante o uso desse medicamento, os efeitos de propofol, fentanil, midazolam, cetamina, morfina e sufentanil foram examinados. O estudo encontrou um efeito consistente da cetamina na diminuição da probabilidade de CSD/h por paciente. Isso foi quase linearmente dependente da dose e, de maneira importante, na análise multivariada, a cetamina ainda emergiu como tendo um efeito significativo na diminuição da ocorrência de CSD, bem como da ocorrência dos agrupamentos mais deletérios de CSD (19).

Embora os dados observacionais em andamento ainda sejam claramente necessários para melhor caracterizar a suscetibilidade e os efeitos do CSD, a fim de avançar para o julgamento da terapia dirigida ao CSD, um estudo prospectivo do efeito da cetamina na ocorrência de CSD é necessário para confirmar essas observações retrospectivas e estabelecer o precedente para futuros ensaios terapêuticos. O estudo SAKS fornecerá importantes dados piloto confirmatórios para direcionar a implementação de estudos futuros.

Este é um estudo prospectivo, randomizado, controlado e cruzado múltiplo avaliando a eficácia da cetamina na supressão de CSDs. Este projeto de crossover múltiplo foi escolhido para poder desenvolver dados preliminares que poderiam orientar a implementação de futuros estudos multicêntricos. Devido à variabilidade significativa entre os pacientes, um estudo randomizado por pacientes estaria sujeito a uma grande quantidade de viés potencial. Como fatores como hora do dia ou dia de internação também são conhecidos por afetar a DCG, um breve período de cruzamento de 6 horas foi escolhido. O estudo será registrado em Clinicaltrials.gov antes da inscrição dos pacientes. Pacientes com traumatismo cranioencefálico grave ou hemorragia subaracnóidea que se enquadram nos critérios de inclusão/exclusão serão abordados por coordenadores de pesquisa ou investigadores do estudo que consentirão o LAR para o estudo antes da craniotomia clinicamente indicada. Não se espera que os pacientes sejam capazes de consentir independentemente devido à gravidade da condição, no entanto, se o paciente estiver consciente, serão feitas tentativas para discutir o estudo com ele também.

O procedimento cirúrgico do paciente será realizado conforme planejado. A única alteração do procedimento cirúrgico será a colocação de uma tira de eletrodo subdural (tira cortical 1x6: Integra: Plainsboro, NJ) no córtex cerebral adjacente ao local da operação no final do procedimento. Essas tiras são dispositivos padrão, aprovados pela FDA, descartáveis ​​e pré-esterilizados usados ​​rotineiramente para monitoramento de epilepsia. Além disso, os investigadores usaram essas tiras como parte de nosso protocolo aprovado pelo IRB pós-lesão (10-159) por muitos dias após a cirurgia. A faixa cortical (mais um eletrodo dérmico de referência na mastóide ou ápice do crânio) será monitorada com um monitor Moberg CNS. (Moberg Research, Ampler, PA). O monitor Moberg é uma versão modificada de um sistema de monitoramento multiparamétrico de uso clínico padrão mostrado abaixo, que foi liberado pelo FDA em 2008. A única diferença é o amplificador ECog, que permite a gravação DC direta do espectro de frequência total.

Ao chegar, no pós-operatório, à Unidade de Terapia Intensiva de Neurociências, o paciente terá a randomização concluída via programa de randomização online. A randomização será para alocar os pacientes em um dos dois grupos: 1) Cetamina primeiro ou 2) Propofol/outro primeiro. Nenhum critério secundário de randomização é considerado necessário devido ao pequeno tamanho da amostra para este ensaio piloto. O início do regime de sedação protocolado começará na próxima hora divisível por 6 (i.e. 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). A randomização determinará qual sedativo iniciar e, a partir daí, as infusões de ketamina e propofol/outras infusões serão alternadas a cada 6 horas nos horários acima.

As dosagens desses medicamentos sedativos não serão padronizadas, mas sim tituladas para efeito clínico. O efeito clínico será determinado pelo intensivista assistente com base nas necessidades clínicas do paciente. Esse nível de sedação será comunicado à enfermagem por meio do Riker Sedation-Agitation Score(20). Uma dose mínima de cetamina (0,1mg/min ou 6mg/h) será infundida durante os períodos de cetamina, o que é menor do que o necessário para induzir a sedação. Não haverá requisitos mínimos de sedação para o período de propofol ou outro regime. Isso será feito para testar o efeito da cetamina (que supostamente afeta a frequência da SD) em comparação com outros regimes de sedação (que não afetam a SD). Cada período de ajuste do regime de sedação será tratado como um "teste de respiração espontânea", que é um padrão comum de procedimento de cuidados de enfermagem que envolve manter a sedação para determinar o exame neurológico e a capacidade respiratória de um paciente com subsequente titulação de volta ao efeito clínico apropriado. Essas quebras de sedação são muito comuns na UTI e a titulação para o efeito clínico desejado será realizada com o medicamento apropriado de acordo com os protocolos padrão de enfermagem da UTI. Caso o paciente não precise mais de ventilação invasiva com pressão positiva antes da descontinuação do neuromonitoramento, os intervalos de propofol/outras sedações não terão infusões sedativas obrigatórias, porém os intervalos de cetamina terão uma dose basal de 0,1mg/min (6mg/h ). 'O protocolo de sedação terminará quando a tira for removida. Isso é determinado pelas necessidades de cuidados intensivos do paciente. A tira é verificada diariamente quanto ao funcionamento, bem como qualquer sinal de problema, como vazamento de LCR. Uma vez descontinuado outro monitoramento de cuidados intensivos (como drenos ventriculares e monitoramento invasivo), a tira será removida. Outros desfechos incluirão qualquer sinal de vazamento de LCR, relato de evento adverso ou tratamento intensivista que não considere seguro alternar a sedação.

Durante o protocolo de sedação, o monitoramento eletroencefalográfico cortical com os eletrodos corticais será registrado continuamente. Outros dados fisiológicos obtidos clinicamente (incluindo, mas não limitado a, sinais vitais, formas de ondas arteriais, valores laboratoriais, vídeo EEG) estarão sujeitos a revisão e coleta de dados para correlação com a ocorrência de SD. Esses dados são obtidos como parte do padrão de atendimento e armazenados em um servidor departamental de forma anônima. O vídeo EEG clínico será obtido na maioria dos pacientes (se não em todos os pacientes) como parte do monitoramento multimodal padrão. Este vídeo será revisado para procurar quaisquer estímulos externos que possam induzir depressões corticais.