Propagation de la dépolarisation et de la suppression de la kétamine (SAKS)

Les dépolarisations de propagation corticale (CSD) sont des événements massifs qui ont récemment été observés dans de nombreux types de lésions cérébrales aiguës et conduisent probablement à l'expansion des lésions. Ces « tsunamis cérébraux » ne ressemblent à aucun autre type d'événement électrique cérébral (comme les crises ou la transmission neuronale normale) en ce sens qu'ils progressent très lentement à la surface du cerveau (2-5 mm/minute) et impliquent une dépolarisation presque complète des neurones. et d'autres cellules. Le seul événement similaire en neurophysiologie est une dépolarisation anoxique, qui est la dernière vague de perte de fonction cellulaire précédant la mort dans les cellules souffrant d'hypoxie ou d'ischémie sévère et irréversible(1). Dans le cas de la CSD, la cellule est capable de récupérer sa fonction, cependant, à un coût métabolique énorme. Des quantités massives de substrat énergétique (ATP, glucose, oxygène) ainsi que le système de délivrance pour amener ces substrats (flux sanguin) sont nécessaires pour rétablir le gradient ionique normal de la membrane cellulaire et la fonction cellulaire. En raison de cette perte de fonction des cellules, l'activité électrocorticale normale (ECog) est temporairement perdue, ce qui entraîne une dépression de l'activité corticale à haute fréquence, c'est pourquoi le phénomène est également fréquemment appelé "dépression de propagation corticale". Il a été définitivement documenté que la CSD survient après de nombreux types de lésions cérébrales aiguës, notamment les accidents vasculaires cérébraux ischémiques, les hémorragies sous-arachnoïdiennes anévrismales, les hémorragies intracérébrales et les lésions cérébrales traumatiques graves (2,3). L'incidence réelle est, pour l'instant, inconnue, dans la mesure où la technique de mesure nécessite la mise en place d'une petite électrode corticale lors d'une intervention chirurgicale. Cela limite la région de mesure à une zone relativement petite chez les patients subissant une intervention chirurgicale, mais même dans ce très petit échantillon, l'incidence de SD retardé après une lésion cérébrale varie de 53 à 88 % (4). Des efforts sont en cours pour tenter de mesurer la CSD de manière moins invasive (5) ou non invasive (6,7), mais ces techniques sont actuellement à l'étude et n'ont pas la fiabilité robuste du système d'électrodes corticales.

L'accumulation de données humaines couplées à de nombreuses données animales étaye l'affirmation selon laquelle la CSD n'est pas seulement un marqueur en réponse à une lésion cérébrale grave, mais joue en fait un rôle causal dans la propagation de la lésion (8). Les données animales sont assez définitives dans cette affirmation, en ce sens que la CSD peut être étudiée dans un cerveau non blessé et que l'induction de la CSD conduit à la mort neuronale, en particulier avec des événements répétés. Notez la perte progressive de l'activité électrique cérébrale avec des CSD répétés dans la figure de droite. Dans les modèles animaux, le CSD conduit clairement à l'expansion des blessures, en particulier dans les modèles d'AVC ischémiques. Les données humaines sont inévitablement observationnelles à ce stade, mais en observant plusieurs modalités physiologiques, les effets délétères deviennent clairs. Un spectre de réponses locales du flux sanguin à la CSD a été observé, allant d'une vague d'hyperémie (appelée réponse hémodynamique normale) à une vague d'ischémie (appelée réponse hémodynamique inverse (9, 10)). Les facteurs qui déterminent la réponse sont probablement liés à la disponibilité du substrat (glucose, oxygène) et à l'apport (flux sanguin) associés à l'état métabolique de base du tissu (l'état métabolique déprimé peut être plus résistant). Lorsque la réponse hémodynamique inverse est observée, une vague associée d'hypoxie tissulaire est observée, qui devient linéairement plus hypoxique avec des CSD répétés dans un court intervalle(11). Le métabolisme cérébral peut également être mesuré pendant la CSD, et un défi métabolique constant est noté, avec une augmentation du lactate de microdialyse et une diminution du glucose (12). Dans le cas d'événements répétés, cette déplétion en glucose devient progressive en raison du temps insuffisant de récupération des tissus entre ces événements massifs conduisant à une ischémie progressive(12).

D'un point de vue clinique, les données métaboliques peuvent soutenir un effet délétère, mais l'effet sur les résultats cliniques est essentiel pour déterminer si les événements sont pertinents en tant que cible potentielle pour la thérapie. L'occurrence et la gravité de la CSD ont été étroitement liées à la fois au développement d'un nouvel AVC ainsi qu'aux résultats cliniques dans les séries rétrospectives et prospectives. Dans l'hémorragie sous-arachnoïdienne, Dreier (13) a signalé une association directe avec le défaut neurologique ischémique retardé clinique (DIND) et la présence d'un groupe de SD. De plus, dans cette petite série, les patients qui ont développé un AVC ont eu des périodes de dépression nettement plus longues, indiquant une incapacité du tissu à se remettre de l'événement par rapport aux patients sans AVC retardé. Les données les plus complètes sur les résultats cliniques proviennent des lésions cérébrales traumatiques (TBI) (14,15) où la présence de tout CSD a montré une tendance non significative à prédire un pire résultat, cependant le CSD se produit dans un tissu déjà dysfonctionnel (appelé dépolarisation à propagation isoélectrique ou ISD ) était un meilleur prédicteur du résultat clinique qu'un score composite de la plupart des variables standard pour prédire le résultat (OR 7,58 (95 % IC 2,64-21,8) pour ISD par rapport à 1,76 (IC à 95 % 1,26-2,46) pour le score pronostique composite)(15).

Ces données d'observation croissantes sur les effets délétères de la CSD ont suscité un enthousiasme accru concernant la CSD en tant que nouvelle cible pour la prévention des lésions retardées après divers types de lésions cérébrales aiguës (16). La cible ou l'agent optimal n'a pas été défini, mais il existe des données animales prometteuses à l'appui d'une grande variété d'agents, ciblant principalement le NMDAVR, car on pense qu'il s'agit d'un facteur important dans la propagation de SD(17). Les rapports de cas cliniques initiaux sur l'effet de la kétamine utilisée comme sédatif chez les patients atteints de traumatisme crânien grave (18) ont conduit à un effort à plus grande échelle pour étudier rétrospectivement les divers anesthésiques utilisés pour les soins cliniques standard sur la fréquence des CSD chez les patients surveillés (19). En utilisant uniquement les médicaments de sédation pour lesquels il y avait > 1000 heures cumulées d'enregistrement ECog sous ce médicament, les effets du propofol, du fentanyl, du midazolam, de la kétamine, de la morphine et du sufentanyl ont été examinés. L'étude a trouvé un effet constant de la kétamine dans la diminution de la probabilité de CSD/h par patient. Cela dépendait presque linéairement de la dose et, ce qui est important, dans l'analyse multivariée, la kétamine apparaissait toujours comme ayant un effet significatif sur la diminution de l'occurrence de CSD ainsi que sur l'apparition des groupes de CSD les plus délétères (19).

Bien que des données d'observation en cours soient encore clairement nécessaires pour mieux caractériser la sensibilité et les effets de la CSD, afin de passer à un essai de thérapie dirigée contre la CSD, un essai prospectif de l'effet de la kétamine sur l'apparition de la CSD est nécessaire pour confirmer ces observations rétrospectives et créer un précédent pour de futurs essais thérapeutiques. L'essai SAKS fournira d'importantes données pilotes de confirmation pour orienter la mise en œuvre des futurs essais.

Il s'agit d'un essai croisé prospectif, randomisé, contrôlé et multiple évaluant l'efficacité de la kétamine dans la suppression des CSD. Cette conception à croisement multiple a été choisie afin de pouvoir développer des données préliminaires qui pourraient guider la mise en œuvre de futurs essais multicentriques. En raison de la variabilité importante entre les patients, une étude randomisée par patients serait sujette à une grande quantité de biais potentiels. Étant donné que des facteurs tels que l'heure de la journée ou la journée d'hospitalisation sont également connus pour affecter la CSD, une brève période de transition de 6 heures a été choisie. L'étude sera enregistrée auprès de clinicaltrials.gov avant l'inscription des patients. Les patients atteints de lésions cérébrales traumatiques graves ou d'hémorragies sous-arachnoïdiennes qui répondent aux critères d'inclusion/exclusion seront approchés soit par des coordinateurs de recherche, soit par des investigateurs de l'étude qui consentiront au LAR pour l'étude avant la craniotomie cliniquement indiquée. On ne s'attend pas à ce que les patients puissent donner leur consentement de manière indépendante compte tenu de la gravité de l'état, cependant, si le patient est conscient, des tentatives seront également faites pour discuter de l'étude avec lui.

L'intervention chirurgicale du patient se déroulera comme prévu. La seule modification de la procédure chirurgicale sera le placement d'une bande d'électrode sous-durale (bande corticale 1x6 : Integra : Plainsboro, NJ) sur le cortex cérébral adjacent au site opératoire à la fin de la procédure. Ces bandelettes sont des dispositifs standard, approuvés par la FDA, jetables et préstérilisés, utilisés couramment pour la surveillance de l'épilepsie. De plus, les enquêteurs ont utilisé ces bandelettes dans le cadre de notre protocole approuvé par l'IRB post-traumatique (10-159) pendant plusieurs jours après la chirurgie. La bande corticale (plus une électrode de référence cutanée sur la mastoïde ou l'apex du crâne) sera surveillée avec un moniteur Moberg CNS. (Moberg Research, Ampler, PA). Le moniteur Moberg est une version modifiée d'un système de surveillance multiparamétrique à usage clinique standard illustré ci-dessous qui a été autorisé par la FDA en 2008. La seule différence est l'amplificateur ECog, qui permet un enregistrement CC direct à spectre complet.

À son arrivée, après l'opération, à l'unité de soins intensifs en neurosciences, le patient sera randomisé via un programme de randomisation en ligne. La randomisation consistera à répartir les patients dans l'un des deux groupes : 1) la kétamine en premier ou 2) le propofol/autre en premier. Aucun critère de randomisation secondaire n'est jugé nécessaire étant donné la petite taille de l'échantillon pour cet essai pilote. L'initiation du régime de sédation protocolé commencera l'heure suivante divisible par 6 (c'est-à-dire 06h00, 12h00, 18h00, 24h00). La randomisation déterminera quel sédatif commencer, et après cela, les perfusions de kétamine et de propofol/autres seront alternées toutes les 6 heures selon les horaires ci-dessus.

Les dosages de ces médicaments sédatifs ne seront pas standardisés, mais plutôt titrés en fonction de l'effet clinique. L'effet clinique sera déterminé par l'intensiviste traitant en fonction des besoins cliniques du patient. Ce niveau de sédation sera communiqué au personnel infirmier via le Riker Sedation-Agitation Score(20). Une dose minimale de kétamine (0,1 mg/min ou 6 mg/h) sera perfusée pendant les périodes de kétamine, ce qui est inférieur à ce qui est nécessaire pour induire une sédation. Aucune exigence minimale de sédation n'existera pour la période du propofol ou d'un autre régime. Cela sera fait pour tester l'effet de la kétamine (qui est supposée affecter la fréquence du SD) par rapport à d'autres schémas de sédation (qui ne sont pas censés affecter le SD). Chaque période d'ajustement du régime de sédation sera traitée comme un « essai de respiration spontanée », qui est une norme courante de procédure de soins pour les soins infirmiers qui consiste à maintenir la sédation pour déterminer l'examen neurologique et la capacité respiratoire d'un patient avec un titrage ultérieur jusqu'à l'effet clinique approprié. Ces pauses de sédation sont très courantes dans les soins intensifs et le titrage jusqu'à l'effet clinique souhaité sera effectué avec le médicament approprié conformément aux protocoles de soins infirmiers standard des soins intensifs. Dans le cas où le patient n'a plus besoin d'une ventilation à pression positive invasive avant l'arrêt du ] neuromonitoring, les intervalles de propofol/autre sédation n'auront pas de perfusions sédatives obligatoires, cependant, les intervalles de kétamine auront une dose basale de 0,1 mg/min (6 mg/h ). « Le protocole de sédation prendra fin lorsque la bandelette sera retirée. Ceci est déterminé par les besoins des patients en soins intensifs. Le fonctionnement de la bandelette est vérifié quotidiennement ainsi que tout signe de problème tel qu'une fuite de LCR. Une fois que d'autres surveillances en soins intensifs sont interrompues (telles que les drains ventriculaires et la surveillance invasive), la bandelette sera retirée. D'autres critères d'évaluation incluront tout signe de fuite de LCR, d'événement indésirable signalé ou si l'intensiviste traitant ne pense pas que la sédation alternée est sans danger.

Pendant le protocole de sédation, la surveillance électroencéphalographique corticale avec les électrodes corticales enregistrera en continu. D'autres données physiologiques obtenues cliniquement (y compris, mais sans s'y limiter, les signes vitaux, les formes d'ondes artérielles, les valeurs de laboratoire, l'EEG vidéo) feront l'objet d'un examen et d'une collecte de données pour la corrélation avec l'apparition de DS. Ces données sont obtenues dans le cadre de la norme de diligence et stockées dans un serveur départemental de manière anonyme. L'EEG vidéo clinique sera obtenu sur la majorité des patients (sinon tous les patients) dans le cadre d'une surveillance multimodale standard. Cette vidéo sera examinée pour rechercher tout stimuli externe susceptible d'induire des dépressions corticales de propagation.