扑热息痛、阿莫西林和他林洛尔在胃旁路手术前、即刻和一年后的生物利用度

肠道药物吸收似乎是一个非常复杂的过程，其特征在于胃肠道转运、剂型崩解、药物在肠腔内的溶解、主动和被动摄取过程、粘膜代谢（例如通过细胞色素 P450 (CYP)、UGT、磺基转移酶 (SULT)酶）和通过几种三磷酸腺苷结合盒 (ABC) 转运蛋白作为 P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白 (MRP) 2 或乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 的外排转运。 沿着胃肠道，小肠上段（即 十二指肠，近端空肠）是吸收营养物质和药物的主要部位，吸收面积适当大，接近 200 平方米。 在这个肠段内，高表达了几种生理相关的营养物质摄取载体，如碳水化合物（例如 GLUTs）、脂肪酸（MCTs、FATs）、肽（PEPTs）、甾醇（NPC1L1）和胆汁酸（ASBT），它们只存在于小肠中。 此外，现在已经确定，I 期和 II 期代谢酶以及药物外排转运蛋白在肠道中的高表达导致许多化合物（如环孢菌素、硝苯地平、咪达唑仑或他汀类药物）的高首过代谢。 显然，沿着小肠存在明显的表达梯度（例如 P-gp 和 CYP3A4 水平下降，但 MRP2 水平上升）。 另一方面，结肠仅具有可忽略不计的酶量和活跃的摄取和消除载体。 因此，药物从肠道吸收的程度主要取决于药物释放的肠道部位，从而取决于给药剂型、药物的理化性质和个体生理条件。

由于这一事实，在生理情况下，肠道上部（即肠道）只有低表达的 P-gp。 十二指肠和空肠），一个功能性的“吸收窗口”被创造出来，使药物在小肠的这些近端区域更好地吸收。 与远端段相比，小肠上段明显更高的表面积也支持了这一点。 结果表明，环孢菌素和塔林洛尔在递送到人体肠道更深区域时吸收越来越少。 由于这两种化合物都是成熟的 P-gp 底物，这种依赖于位点的吸收现象似乎是由于肠道 P-gp 表达水平的降低抵消了肠细胞对药物的吸收。 此外，据报道，与健康受试者的空肠相比，阿替洛尔、美托洛尔、西咪替丁和呋塞米在回肠中的有效渗透性明显较低。 这些数据证实药物在下肠的吸收不如在上肠有效，这似乎与主要在十二指肠和空肠吸收的化合物（快速释放剂型）和 P-gp 底物如 ß-内酰胺抗生素、呋塞米密切相关、环孢菌素、塔林洛尔和地高辛。

因此，在近端小肠大量切除或 Roux-en-Y 胃绕道手术后的受试者中，该主要肠道吸收区域的缺失导致营养吸收不良（例如 蛋白质、脂溶性维生素、矿物质和微量元素（如铁），预计会影响近端小肠具有“吸收窗”的药物的口服生物利用度。

Roux-en-Y 胃绕道手术，将胃、十二指肠和部分空肠从食糜的连续肠道中分离出来，是治疗病态肥胖症的手术金标准选择。 该方法被证明可以显着降低体重和肥胖相关的并发症。 如今，这种手术干预是最常用的减肥手术（美国：约 150.000 例/年），并且其应用仍在增加。

尽管它被广泛使用并且有充分记录的营养缺乏风险，但对于这些经常接受多种药物治疗的患者的药代动力学后果和肠道适应机制知之甚少。 据推测，这些患者肠道转运加速导致的肠道表面积减少以及药物崩解和溶出时间缩短与肠道药物吸收降低有关。 此外，这可能受到碱性药物溶解度降低导致胃盐酸产量减少的影响。 然而，其他肠段的代偿过程可能会改善药物吸收，这可能意味着药物仍然被充分吸收。

来自切除下肠段的患者（即 远端空肠、回肠、结肠）由于克罗恩病或溃疡性结肠炎，即所谓的小肠综合征，众所周知，地高辛、环孢菌素、西咪替丁和左旋甲状腺素等药物的药代动力学受到显着影响，其形式明显降低肠道吸收。 此外，据评估，这些患者会发生时间依赖性适应过程，以补偿解剖组织功能的丧失。 因此，对肠外营养的依赖性正在降低，甚至会出现完全的肠道自主。 变化的多样性很复杂，取决于潜在疾病的状态、现有表面积及其功能完整性。 这些复杂的适应过程是由许多生长因子、细胞因子和激素（例如 肽酪氨酸酪氨酸 (YY)、胰岛素样生长因子 (IGF)、表皮生长因子 (EGF)、胰高血糖素样肽 (GLP-2)、NT)。

大多数关于解剖肠段后胃肠道适应性过程的数据都是在动物实验中获得的。 然而，这些数据并不能预测人类的情况。 关于Roux-en-Y胃绕道手术后的情况，目前还没有关于绕过胃、十二指肠和部分空肠后药物如何吸收的资料。

因此，三种探针药物（塔林洛尔、扑热息痛和阿莫西林）的药代动力学和肠道药物代谢酶（如。 CYP3A4、UGTs）和药物转运蛋白（例如 P-gp、MRP2、OATPB、PEPT）在胃和肠旁路手术之前、之后不久（7 天）和一年之后将测量病态肥胖患者的胃和肠旁路手术。 选择扑热息痛（对乙酰氨基酚）是因为它可以从肠道的所有部位迅速而完全地被吸收。 血液中的外观描述了药物在肠内的溶解部位。 Talinolol 代表一种成熟的 P-gp 底物，其吸收受到这种多药转运蛋白的限制。 最后，阿莫西林作为主动摄取的探针药物，由肽转运蛋白 PEPT 介导，PEPT 主要在小肠中表达，并负责 ß-内酰胺抗生素和 ACE 抑制剂的活性 H+ 偶联摄取。

据推测，与手术前相比，Roux-en-Y 胃旁路手术后塔林洛尔和阿莫西林的生物利用度将显着降低。 手术干预一年后，预计药物代谢酶和药物转运蛋白表达的适应过程至少部分补偿了探针药物生物利用度的降低。