A paracetamol, az amoxicillin és a talinolol biohasznosulása gyomorbypass műtét előtt, azonnal és egy évvel azután

A bélrendszeri gyógyszerfelszívódás nagyon összetett folyamatnak tűnik, amelyet a gasztrointesztinális tranzit, az adagolási formák szétesése, a bél lumenében történő gyógyszeroldódás, az aktív és passzív felvételi folyamatok, a nyálkahártya anyagcseréje (pl. citokróm P450 (CYP), UGT, szulfotranszferáz (SULT)) jellemez. enzimek) és számos adenozin-trifoszfátkötő kazetta (ABC) transzporter által, mint P-glikoprotein, multidrug rezisztenciával asszociált fehérje (MRP) 2 vagy emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP). A gyomor-bél traktus mentén a vékonybél felső része (pl. duodenum, proximális jejunum) a tápanyagok és gyógyszerek felszívódásának fő helyszíne, amely megfelelően nagy, közel 200 m²-es felszívódási területet kínál. Ezen a bélszegmensen belül számos fiziológiailag releváns tápanyagfelvételt hordozó szénhidrát (pl. GLUT-ok), zsírsavak (MCT-k, FAT-ok), peptidek (PEPT-k), szterolok (NPC1L1) és epesavak (ASBT), amelyek kizárólag a vékonybélben találhatók. Ezen túlmenően ma már jól bebizonyosodott, hogy az I. és II. fázisú metabolizáló enzimek, valamint a gyógyszerkiáramlás transzporterek nagymértékben expresszálódnak a bélrendszerben, amelyek számos vegyület, például a ciklosporin, a nifedipin, a midazolam vagy a sztatinok gyors first-pass metabolizmusáért felelősek. Úgy tűnik, a vékonybél mentén határozott expressziós gradiens van (pl. csökkenő P-gp és CYP3A4 szintje, de nő az MRP2 esetében). A másik oldalon a vastagbél csak elhanyagolható mennyiségű enzimet és aktív felvevő és eliminációs hordozót tartalmaz. Ezért a gyógyszer bélből történő felszívódásának mértéke főként a gyógyszer felszabadulási helyétől, és így a beadott adagolási formától, a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságaitól és az egyéni fiziológiai állapotoktól függ.

Annak a ténynek köszönhetően, hogy fiziológiás körülmények között a P-gp csak alacsony expressziója van a bél felső részeiben (pl. duodenum és jejunum) funkcionális "abszorpciós ablaka" jön létre, amely lehetővé teszi a gyógyszerek előnyös felszívódását a vékonybél ezen proximális régiójában. Ezt támasztja alá a vékonybél felső részének a disztális szegmensekhez képest jelentősen nagyobb felülete is. Kimutatták, hogy a ciklosporin és a talinolol egyre kevésbé szívódik fel, amikor az emberi bél mélyebb területeibe kerültek. Mivel mindkét vegyület jól megalapozott P-gp szubsztrát, úgy tűnik, hogy ezt a helyfüggő abszorpciós jelenséget az intestinalis P-gp expressziós szintjének csökkenése okozza, amely ellensúlyozza az enterocitákba történő gyógyszerfelvételt. Ezenkívül arról számoltak be, hogy az atenolol, a metoprolol, a cimetidin és a furoszemid hatékony permeabilitása jelentősen alacsonyabb volt az ileumban, mint a jejunumban egészséges alanyokban. Ezek az adatok igazolták, hogy a gyógyszer felszívódása az alsó bélben kevésbé hatékony, mint a felső részekben, ami kiemelkedő jelentőségűnek tűnik a túlnyomórészt duodenális és jejunális felszívódású vegyületek (gyors felszabadulású adagolási forma) és P-gp szubsztrátjai, mint ß-laktám antibiotikumok, furoszemid esetében. ciklosporin, talinolol és digoxin.

Következésképpen a proximális vékonybél masszív disszekciója vagy a Roux-en-Y gyomor-bypass műtét utáni alanyoknál ennek a fő bélrendszeri felszívódási területnek a hiánya a tápanyagok felszívódásához vezet (pl. fehérje, zsírban oldódó vitaminok, ásványi anyagok és nyomelemek, mint a vas), és várhatóan befolyásolja a proximális vékonybélben „felszívódási ablakkal” rendelkező gyógyszerek orális biohasznosulását.

A Roux-en-Y gyomor-bypass műtét, amellyel a gyomrot, a duodenumot és a jejunum egyes részeit kimozdítják a chyme folyamatos béljáratából, a sebészeti arany standard megoldás a morbid adipositas kezelésére. A módszerről kimutatták, hogy jelentősen csökkenti a testsúlyt és az elhízással összefüggő társbetegségeket. Ma ez a sebészeti beavatkozás a leggyakrabban alkalmazott bariátriai műtét (USA: kb. 150.000/év), és alkalmazása még mindig növekszik.

Széles körben történő alkalmazása és a tápanyaghiányok jól dokumentált kockázata ellenére csak nagyon keveset tudunk ezeknek a betegeknek a farmakokinetikai következményeiről és a bélrendszeri adaptációs mechanizmusokról, akik gyakran több gyógyszeres kezelésnek vannak kitéve. Feltételezték, hogy ezeknél a betegeknél a felgyorsult intesztinális tranzit okozta csökkent bélfelület, valamint a gyógyszer széteséséig és feloldódásáig elhúzódó idő csökkenti a bélrendszeri gyógyszerfelszívódást. Ezen túlmenően ezt befolyásolhatja a gyomor-sósav termelés csökkenése az oldhatóság csökkenése révén lúgos gyógyszerek esetén. Lehetséges azonban, hogy más bélszakaszok által végzett kompenzációs folyamatok javíthatják a gyógyszer felszívódását, ami azt jelentheti, hogy a gyógyszerek továbbra is megfelelően felszívódnak.

Azoktól a betegektől, akiknél az alsó bélszakasz reszekciója (pl. disztális jejunum, ileum, colon) a Crohn-betegség vagy a colitis ulcerosa, az úgynevezett vékonybél-szindróma következtében ismert, hogy az olyan gyógyszerek farmakokinetikáját, mint a digoxin, ciklosporin, cimetidin és levotiroxin, jelentősen befolyásolják, kifejezetten csökkentett formában. bélrendszeri felszívódás. Megállapították továbbá, hogy ezekben a betegekben időfüggő adaptációs folyamatok mennek végbe, amelyek kompenzálják a kimetszett szövet funkcióvesztését. Ezért a parenterális táplálástól való függőség csökken, vagy akár a bélrendszer teljes autonómiája is létrejön. A változások sokfélesége összetett, és az alapbetegség állapotától, a meglévő felülettől és funkcionális integritásától függ. Ezeket az összetett adaptációs folyamatokat számos növekedési faktor, citokin és hormon (pl. peptid tirozin tirozin (YY), inzulinszerű növekedési faktor (IGF), epidermális növekedési faktor (EGF), glukagonszerű peptid (GLP-2), NT.

A legtöbb adat a gyomor-bél traktusban a bélszakaszok boncolása utáni adaptációs folyamatokról állatkísérletekből származik. Ezek az adatok azonban nem jelzik előre az ember helyzetét. A Roux-en-Y gyomor-bypass műtét utáni helyzettel kapcsolatban nincs információ arról, hogy a gyógyszerek hogyan szívódnak fel a gyomor, a nyombél és a jejunum egyes részei megkerülése után.

Ezért három vizsgáló gyógyszer (talinolol, paracetamol és amoxicillin) farmakokinetikája és a bélben lévő gyógyszert metabolizáló enzimek (pl. CYP3A4, UGT-k) és gyógyszerszállító fehérjék (pl. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) a gyomor- és bélbypass műtét előtt, röviddel (7 nappal) és egy évvel azután mérjük morbid adipositasban szenvedő betegeknél. A paracetamolt (acetaminofent) azért választottuk, mert gyorsan és teljesen felszívódik a bél minden részéből. A vérben való megjelenés a gyógyszer bélben való feloldódási helyét írja le. A talinolol egy jól megalapozott P-gp szubsztrát, amelynek felszívódását ez a több hatóanyagot szállító fehérje korlátozza. Végül, az amoxicillin próbaként működik az aktív felvételhez, amelyet a PEPT peptid transzporter közvetít, amely túlnyomórészt a vékonybélben expresszálódik, és felelős a ß-laktám antibiotikumok és ACE-gátlók aktív H+-kapcsolt felvételéért.

Feltételezhető, hogy a talinolol és az amoxicillin biohasznosulása szignifikánsan csökken a Roux-en-Y gyomor bypass műtét után a műtét előtti állapothoz képest. Egy évvel a műtéti beavatkozás után adaptációs folyamatok várhatók a gyógyszer-metabolizáló enzimek és a gyógyszertranszporterek expressziójában, amelyek legalább részben kompenzálják a vizsgált gyógyszerek biohasznosulásának csökkenését.