Biodisponibilité du paracétamol, de l'amoxicilline et du talinolol avant, immédiatement et un an après l'opération de pontage gastrique

L'absorption intestinale des médicaments semble être un processus très complexe caractérisé par le transit gastro-intestinal, la désintégration des formes posologiques, la dissolution des médicaments dans la lumière intestinale, les processus d'absorption actifs et passifs, le métabolisme muqueux (par exemple par le cytochrome P450 (CYP), l'UGT, la sulfotransférase (SULT) enzymes) et le transport d'efflux par plusieurs transporteurs de la cassette de liaison de l'adénosine triphosphate (ABC) comme la glycoprotéine P, la protéine associée à la résistance multidrogue (MRP) 2 ou la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Le long du tractus gastro-intestinal, la partie supérieure de l'intestin grêle (c'est-à-dire duodénum, ​​jéjunum proximal) représente le principal site d'absorption des nutriments et des médicaments offrant une surface d'absorption appropriée de près de 200 m². Au sein de ce segment intestinal, il existe une forte expression de plusieurs transporteurs d'absorption physiologiquement pertinents pour les nutriments tels que les glucides (par ex. GLUT), les acides gras (MCT, FAT), les peptides (PEPT), les stérols (NPC1L1) et les acides biliaires (ASBT) qui sont exclusivement localisés dans l'intestin grêle. De plus, il est maintenant bien établi qu'il existe une forte expression intestinale des enzymes métabolisant les phases I et II ainsi que des transporteurs d'efflux de médicaments responsables du métabolisme de premier passage élevé de nombreux composés comme la cyclosporine, la nifédipine, le midazolam ou les statines. Apparemment, il existe un gradient d'expression distinct le long de l'intestin grêle (par ex. diminution des niveaux de P-gp et CYP3A4 mais augmentation pour MRP2). De l'autre côté, le côlon ne contient que des quantités négligeables d'enzymes et de supports actifs d'absorption et d'élimination. Par conséquent, le degré d'absorption du médicament par l'intestin dépend principalement du site intestinal de libération du médicament et, par conséquent, de la forme posologique administrée, des propriétés physicochimiques du médicament et des conditions physiologiques individuelles.

En raison du fait que, dans des circonstances physiologiques, il n'y a qu'une faible expression de la P-gp dans les parties supérieures de l'intestin (c'est-à-dire duodénum et du jéjunum), une "fenêtre d'absorption" fonctionnelle est créée qui permet l'absorption préférable des médicaments dans ces régions proximales de l'intestin grêle. Ceci est également soutenu par la surface nettement plus élevée de l'intestin grêle supérieur par rapport aux segments distaux. Il a été démontré que la cyclosporine et le talinolol étaient de moins en moins absorbés lorsqu'ils étaient administrés dans des régions plus profondes de l'intestin humain. Étant donné que les deux composés sont des substrats de la P-gp bien établis, ce phénomène d'absorption dépendant du site semble être causé par la diminution des niveaux d'expression de la P-gp intestinale qui neutralise l'absorption de médicament dans les entérocytes. De plus, il a été rapporté que la perméabilité effective de l'aténolol, du métoprolol, de la cimétidine et du furosémide était nettement inférieure dans l'iléon par rapport au jéjunum chez les sujets sains. Ces données ont confirmé que l'absorption du médicament dans l'intestin inférieur est moins efficace que dans les parties supérieures, ce qui semble être d'une pertinence exceptionnelle pour les composés à absorption principalement duodénale et jéjunale (forme posologique à libération rapide) et les substrats de la P-gp comme les antibiotiques ß-lactamines, le furosémide , cyclosporine, talinolol et digoxine.

Par conséquent, chez les sujets après une dissection massive de l'intestin grêle proximal ou après un pontage gastrique Roux-en-Y, l'absence de cette zone principale d'absorption intestinale entraîne une malabsorption des nutriments (par ex. protéines, vitamines liposolubles, minéraux et oligo-éléments comme le fer) et devrait affecter la biodisponibilité orale des médicaments avec une "fenêtre d'absorption" dans l'intestin grêle proximal.

Le pontage gastrique de Roux-en-Y, par lequel l'estomac, le duodénum et des parties du jéjunum sont disloqués du passage intestinal continu du chyme, est l'option chirurgicale de référence pour traiter les adipositas morbides. Il a été démontré que la méthode réduisait considérablement le poids corporel et la comorbidité liée à l'obésité. Aujourd'hui, cette intervention chirurgicale est la chirurgie bariatrique la plus fréquemment utilisée (États-Unis : environ 150 000/an) et son application ne cesse d'augmenter.

Malgré sa large utilisation et le risque bien documenté de carences nutritionnelles, on ne sait que très peu de choses sur les conséquences pharmacocinétiques et les mécanismes d'adaptation intestinale chez ces patients qui sont souvent soumis à une polychimiothérapie. On a supposé que la surface intestinale réduite et le temps réduit de désintégration et de dissolution du médicament provoqués par un transit intestinal accéléré chez ces patients étaient associés à une absorption intestinale réduite du médicament. De plus, cela pourrait être affecté par la production réduite d'acide chlorhydrique gastrique en abaissant la solubilité en cas de médicaments alcalins. Cependant, il est possible que des processus compensatoires par d'autres segments intestinaux puissent améliorer l'absorption des médicaments, ce qui pourrait signifier que les médicaments sont encore absorbés de manière adéquate.

De patients ayant subi une résection des segments intestinaux inférieurs (c.-à-d. jéjunum distal, iléon, côlon) à la suite de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse, le soi-disant syndrome de l'intestin grêle, on sait que la pharmacocinétique de médicaments tels que la digoxine, la cyclosporine, la cimétidine et la lévothyroxine est nettement influencée sous forme de absorption intestinale. En outre, il a été évalué que des processus d'adaptation dépendant du temps se produisent chez ces patients pour compenser la perte de fonction du tissu disséqué. Par conséquent, la dépendance à la nutrition parentérale diminue ou même une autonomie intestinale complète se produira. La variété des changements est complexe et dépend de l'état de la maladie sous-jacente, de la surface existante et de son intégrité fonctionnelle. Ces processus d'adaptation complexes sont causés par de nombreux facteurs de croissance, cytokines et hormones (par ex. peptide tyrosine tyrosine (YY), facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF), facteur de croissance épidermique (EGF), peptide analogue au glucagon (GLP-2), NT).

La plupart des données sur les processus adaptatifs dans le tractus gastro-intestinal après dissection des segments intestinaux sont obtenues lors d'expérimentations animales. Ces données ne sont cependant pas prédictives de la situation chez l'homme. En ce qui concerne la situation après la chirurgie de pontage gastrique de Roux-en-Y, il n'y a aucune information sur la façon dont les médicaments sont absorbés après avoir contourné l'estomac, le duodénum et certaines parties du jéjunum.

Par conséquent, la pharmacocinétique de trois médicaments sondes (talinolol, paracétamol et amoxicilline) et l'expression intestinale des enzymes intestinales métabolisant les médicaments (par ex. CYP3A4, UGT) et des protéines de transport de médicaments (par ex. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) avant, peu de temps après (7 jours) et un an après la chirurgie de pontage gastrique et intestinal chez les patients présentant des adipositas morbides seront mesurés. Le paracétamol (acétaminophène) a été choisi car il est rapidement et complètement absorbé par toutes les parties de l'intestin. L'apparence dans le sang décrit le site de dissolution du médicament dans l'intestin. Le talinolol représente un substrat de la P-gp bien établi dont l'absorption est limitée par cette protéine de transport multidrogue. Enfin, l'amoxicilline agit comme un médicament sonde pour l'absorption active qui est médiée par le transporteur de peptides PEPT qui est principalement exprimé dans l'intestin grêle et responsable de l'absorption active couplée à H+ des antibiotiques ß-lactamines et des inhibiteurs de l'ECA.

Il est supposé que la biodisponibilité du talinolol et de l'amoxicilline sera significativement diminuée après la chirurgie de pontage gastrique de Roux-en-Y par rapport à la situation avant la chirurgie. Un an après l'intervention chirurgicale, des processus d'adaptation dans l'expression des enzymes métabolisant les médicaments et des transporteurs de médicaments sont attendus, qui compensent au moins en partie la diminution de la biodisponibilité des médicaments sondes.