Bioverfügbarkeit von Paracetamol, Amoxicillin und Talinolol vor, unmittelbar und ein Jahr nach Magenbypass-Operation

Die intestinale Arzneimittelresorption scheint ein sehr komplexer Prozess zu sein, der durch gastrointestinale Passage, Zerfall von Arzneiformen, Arzneimittelauflösung im Darmlumen, aktive und passive Aufnahmeprozesse, Schleimhautstoffwechsel (z. B. durch Cytochrom P450 (CYP), UGT, Sulfotransferase (SULT)) gekennzeichnet ist. Enzyme) und Efflux-Transport durch mehrere Adenosintriphosphat-Bindungskassetten (ABC)-Transporter wie P-Glykoprotein, Multidrug Resistance Associated Protein (MRP) 2 oder Breast Cancer Resistance Protein (BCRP). Entlang des Magen-Darm-Traktes, des oberen Dünndarms (d.h. Zwölffingerdarm, proximales Jejunum) stellt den Hauptort für die Aufnahme von Nährstoffen und Medikamenten dar und bietet eine entsprechend große Aufnahmefläche von fast 200 m². Innerhalb dieses Darmsegments gibt es eine hohe Expression mehrerer physiologisch relevanter Aufnahmeträger für Nährstoffe als Kohlenhydrate (z. GLUTs), Fettsäuren (MCTs, FATs), Peptide (PEPTs), Sterole (NPC1L1) und Gallensäuren (ASBT), die sich ausschließlich im Dünndarm befinden. Darüber hinaus ist inzwischen gut belegt, dass es eine hohe intestinale Expression von Phase-I- und II-metabolisierenden Enzymen sowie Arzneimittel-Efflux-Transportern gibt, die für den hohen First-Pass-Metabolismus vieler Verbindungen wie Cyclosporin, Nifedipin, Midazolam oder Statine verantwortlich sind. Offenbar gibt es entlang des Dünndarms einen ausgeprägten Expressionsgradienten (z. abnehmende Spiegel von P-gp und CYP3A4, aber ansteigend für MRP2). Auf der anderen Seite weist der Dickdarm nur vernachlässigbare Mengen an Enzymen und aktiven Aufnahme- und Ausscheidungsträgern auf. Daher ist das Ausmaß der Wirkstoffresorption aus dem Darm hauptsächlich vom Ort der Wirkstofffreisetzung im Darm und damit von der verabreichten Darreichungsform, den physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffs und den individuellen physiologischen Gegebenheiten abhängig.

Aufgrund der Tatsache, dass unter physiologischen Umständen nur eine geringe Expression von P-gp in den oberen Teilen des Darms (d.h. Zwölffingerdarm und Jejunum) wird ein funktionelles "Resorptionsfenster" geschaffen, das die bevorzugte Aufnahme von Medikamenten in diesen proximalen Dünndarmregionen ermöglicht. Dafür spricht auch die deutlich größere Oberfläche des oberen Dünndarms im Vergleich zu den distalen Abschnitten. Es zeigte sich, dass Cyclosporin und Talinolol zunehmend weniger resorbiert werden, wenn sie in tiefere Regionen des menschlichen Darms gelangen. Da beide Verbindungen gut etablierte P-gp-Substrate sind, scheint dieses ortsabhängige Absorptionsphänomen durch die abnehmenden Expressionsniveaus von intestinalem P-gp verursacht zu werden, das der Arzneimittelaufnahme in Enterozyten entgegenwirkt. Darüber hinaus wurde berichtet, dass die effektive Permeabilität von Atenolol, Metoprolol, Cimetidin und Furosemid im Ileum im Vergleich zum Jejunum bei gesunden Probanden deutlich geringer war. Diese Daten bestätigten, dass die Arzneimittelabsorption im unteren Darm weniger effektiv ist als in den oberen Abschnitten, was von herausragender Bedeutung für Verbindungen mit überwiegend duodenaler und jejunaler Absorption (Darreichungsform mit schneller Freisetzung) und P-gp-Substraten wie ß-Lactam-Antibiotika, Furosemid, zu sein scheint B. Cyclosporin, Talinolol und Digoxin.

Folglich führt bei Patienten nach massiver Dissektion des proximalen Dünndarms oder nach einer Roux-en-Y-Magenbypass-Operation das Fehlen dieses Hauptabsorptionsbereichs im Darm zu einer Malabsorption von Nährstoffen (z. Protein, fettlösliche Vitamine, Mineralstoffe und Spurenelemente wie Eisen) und soll die orale Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln mit "Resorptionsfenster" im proximalen Dünndarm beeinflussen.

Die Roux-en-Y-Magenbypass-Operation, bei der der Magen, der Zwölffingerdarm und Teile des Jejunums aus der durchgehenden Darmpassage des Speisebreis ausgerenkt werden, ist der operative Goldstandard zur Behandlung krankhafter Adipositas. Es wurde gezeigt, dass die Methode das Körpergewicht und die mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Komorbiditäten signifikant reduziert. Heute ist dieser chirurgische Eingriff die am häufigsten durchgeführte Adipositaschirurgie (USA: ca. 150.000/Jahr) und seine Anwendung nimmt weiter zu.

Trotz seiner weit verbreiteten Anwendung und des gut dokumentierten Risikos eines Nährstoffmangels ist nur sehr wenig über die pharmakokinetischen Folgen und Anpassungsmechanismen des Darms bei diesen Patienten bekannt, die häufig einer Mehrfachtherapie unterzogen werden. Es wurde angenommen, dass die reduzierte Darmoberfläche und die reduzierte Zeit bis zum Zerfall und der Auflösung des Arzneimittels, die durch die beschleunigte Darmpassage bei diesen Patienten verursacht werden, mit einer verringerten intestinalen Arzneimittelabsorption verbunden sind. Zusätzlich könnte dies durch die verringerte Produktion von Magensäure durch die Verringerung der Löslichkeit bei basischen Arzneimitteln beeinflusst werden. Es ist jedoch möglich, dass kompensatorische Prozesse anderer Darmabschnitte die Arzneimittelresorption verbessern, was dazu führen kann, dass Arzneimittel noch ausreichend resorbiert werden.

Bei Patienten mit Resektion unterer Darmsegmente (d.h. distales Jejunum, Ileum, Colon) in Folge von Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, dem sogenannten Dünndarmsyndrom, ist bekannt, dass die Pharmakokinetik von Arzneimitteln wie Digoxin, Cyclosporin, Cimetidin und Levothyroxin stark in Form einer deutlichen Verringerung beeinflusst wird intestinale Resorption. Weiterhin wurde festgestellt, dass bei diesen Patienten zeitabhängige Anpassungsprozesse stattfinden, um den Funktionsverlust des präparierten Gewebes zu kompensieren. Dadurch nimmt die Abhängigkeit von der parenteralen Ernährung ab oder es tritt sogar eine vollständige Darmautonomie ein. Die Vielfalt der Veränderungen ist komplex und abhängig vom Status der Grunderkrankung, der vorhandenen Oberfläche und ihrer funktionellen Integrität. Diese komplexen Anpassungsprozesse werden durch viele Wachstumsfaktoren, Zytokine und Hormone (z. Peptid-Tyrosin-Tyrosin (YY), insulinähnlicher Wachstumsfaktor (IGF), epidermaler Wachstumsfaktor (EGF), Glucagon-ähnliches Peptid (GLP-2), NT).

Die meisten Daten zu Anpassungsvorgängen im Gastrointestinaltrakt nach Dissektion von Darmabschnitten werden in Tierversuchen gewonnen. Diese Daten sind jedoch nicht prädiktiv für die Situation beim Menschen. Zur Situation nach einer Roux-en-Y-Magenbypass-Operation liegen keine Informationen darüber vor, wie Medikamente nach Umgehung von Magen, Zwölffingerdarm und Teilen des Jejunums aufgenommen werden.

Daher sind die Pharmakokinetik von drei Sondenarzneimitteln (Talinolol, Paracetamol und Amoxicillin) und die intestinale Expression von intestinalen Arzneimittel metabolisierenden Enzymen (z. CYP3A4, UGTs) und Arzneimitteltransportproteine ​​(z. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) vor, kurz nach (7 Tage) und ein Jahr nach der Magen- und Darmbypass-Operation bei Patienten mit krankhafter Adipositas gemessen werden. Paracetamol (Acetaminophen) wurde gewählt, weil es schnell und vollständig aus allen Teilen des Darms resorbiert wird. Das Auftreten im Blut beschreibt den Ort der Arzneimittelauflösung im Darm. Talinolol stellt ein gut etabliertes P-gp-Substrat dar, dessen Absorption durch dieses Multidrug-Transportprotein begrenzt ist. Schließlich fungiert Amoxicillin als Sondenmedikament für die aktive Aufnahme, die durch den Peptidtransporter PEPT vermittelt wird, der hauptsächlich im Dünndarm exprimiert wird und für die aktive H+-gekoppelte Aufnahme von ß-Lactam-Antibiotika und ACE-Hemmern verantwortlich ist.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von Talinolol und Amoxicillin nach der Roux-en-Y-Magenbypass-Operation im Vergleich zur Situation vor der Operation signifikant verringert sein wird. Ein Jahr nach dem chirurgischen Eingriff sind Anpassungsprozesse in der Expression von Wirkstoff metabolisierenden Enzymen und Wirkstofftransportern zu erwarten, die die Abnahme der Bioverfügbarkeit der Sondenwirkstoffe zumindest teilweise kompensieren.