パラセタモール、アモキシシリン、タリノロールの胃バイパス手術前、直後、1 年後のバイオアベイラビリティ

腸での薬物吸収は、消化管通過、剤形の崩壊、腸管腔内での薬物の溶解、能動的および受動的な取り込みプロセス、粘膜代謝 (例えば、シトクロム P450 (CYP)、UGT、スルホトランスフェラーゼ (SULT) による) を特徴とする非常に複雑なプロセスであると思われます。酵素) およびいくつかのアデノシン三リン酸結合カセット (ABC) トランスポーターによる排出輸送 (P 糖タンパク質、多剤耐性関連タンパク質 (MRP) 2、または乳癌耐性タンパク質 (BCRP) など)。 消化管に沿って、上部小腸（つまり 十二指腸、近位空腸）は、栄養素と薬物の吸収の主要な部位であり、200 m² 近くの適切に大きな吸収領域を提供します。 この腸セグメント内では、炭水化物としての栄養素のいくつかの生理学的に関連する取り込み担体が高発現しています (例: GLUT)、脂肪酸 (MCT、FAT)、ペプチド (PEPT)、ステロール (NPC1L1)、胆汁酸 (ASBT) は小腸にのみ存在します。 さらに、シクロスポリン、ニフェジピン、ミダゾラム、スタチンなどの多くの化合物の高い初回通過代謝の原因となるフェーズ I および II 代謝酵素と薬物排出トランスポーターの腸内発現が高いことが現在十分に確立されています。 どうやら、小腸に沿って明確な発現勾配があります (例: P-gp と CYP3A4 のレベルは低下しますが、MRP のレベルは上昇します 2)。 反対に、結腸には、ごくわずかな量の酵素と、能動的な取り込みおよび排泄キャリアがあります。 したがって、腸からの薬物吸収の程度は、主に薬物放出の腸部位に依存し、したがって、投与された剤形、薬物の物理化学的特性、および個々の生理学的条件に依存します。

生理学的状況下では、腸の上部での P-gp の発現は低い (すなわち、 十二指腸および空腸)、小腸のこれらの近位領域で薬物の好ましい吸収を可能にする機能的な「吸収ウィンドウ」が作成されます。 これは、遠位セグメントと比較して上部小腸の表面積が著しく大きいことによっても裏付けられています。 シクロスポリンとタリノロールは、人間の腸のより深い領域に送達されると、吸収がますます少なくなることが示されました. 両方の化合物は十分に確立された P-gp 基質であるため、この部位依存的な吸収現象は、腸細胞への薬物の取り込みに対抗する腸の P-gp の発現レベルの低下によって引き起こされるようです。 さらに、健康な被験者の空腸と比較して、アテノロール、メトプロロール、シメチジン、およびフロセミドの有効透過性が回腸で著しく低いことが報告されました。 これらのデータは、腸下部での薬物吸収が上部よりも効果が低いことを証明しました。これは、主に十二指腸および空腸で吸収される化合物 (速放剤形) およびβ-ラクタム系抗生物質であるフロセミドなどの P-gp 基質との顕著な関連性があると思われるものです。 、シクロスポリン、タリノロール、ジゴキシン。

その結果、近位小腸の大規模な解剖後または Roux-en-Y 胃バイパス手術後の被験者では、この主要な腸吸収領域の欠如が栄養素の吸収不良につながります (例: タンパク質、脂溶性ビタミン、ミネラル、鉄などの微量元素) であり、近位小腸に「吸収ウィンドウ」がある薬物の経口バイオアベイラビリティに影響を与えると予想されます。

Roux-en-Y 胃バイパス手術は、胃、十二指腸、および空腸の一部を糜粥の連続的な腸管から脱臼させるもので、病的脂肪症を治療するための外科的ゴールド スタンダード オプションです。 この方法は、体重と肥満関連の併存疾患を大幅に減らすことが示されました。 今日、この外科的介入は、最も頻繁に使用される肥満手術 (米国: 約 150.000/年) であり、その適用は依然として増加しています。

広く使用されており、栄養不足のリスクが十分に文書化されているにもかかわらず、複数の薬物療法を受けることが多いこれらの患者の薬物動態の結果と腸の適応メカニズムについてはほとんど知られていません. これらの患者の腸管通過の加速によって引き起こされる腸管表面積の減少と薬物の崩壊および溶解までの時間の減少は、腸管での薬物吸収の低下と関連していると考えられていました。 さらに、これは、アルカリ性薬物の場合、溶解度を低下させることによって胃の塩酸の産生が減少することによって影響を受ける可能性があります. しかし、他の腸セグメントによる代償プロセスが薬物吸収を改善する可能性があります。これは、薬物がまだ十分に吸収されていることを意味する可能性があります.

下部腸管を切除した患者から（すなわち、 クローン病または潰瘍性大腸炎、いわゆる小腸症候群の結果として、ジゴキシン、シクロスポリン、シメチジン、およびレボチロキシンなどの薬物の薬物動態が、明らかに減少した形で著しく影響を受けることが知られています。腸吸収。 さらに、これらの患者では、解剖された組織の機能の喪失を補うために、時間依存の適応プロセスが発生することが評価されました。 したがって、非経口栄養への依存が減少しているか、完全な腸の自律性が発生することさえあります. さまざまな変化は複雑であり、基礎疾患の状態、既存の表面積、およびその機能的完全性に依存しています。 これらの複雑な適応プロセスは、多くの成長因子、サイトカイン、ホルモンによって引き起こされます (例: ペプチド チロシン チロシン (YY)、インスリン様成長因子 (IGF)、上皮成長因子 (EGF)、グルカゴン様ペプチド (GLP-2)、NT)。

腸セグメントの解剖後の消化管における適応プロセスに関するほとんどのデータは、動物実験で得られます。 ただし、これらのデータは、人間の状況を予測するものではありません。 Roux-en-Y 胃バイパス手術後の状況については、胃、十二指腸、および空腸の一部をバイパスした後、薬物がどのように吸収されるかについての情報はありません。

したがって、3 つのプローブ薬 (タリノロール、パラセタモール、およびアモキシシリン) の薬物動態と、腸内薬物代謝酵素 (例えば、. CYP3A4、UGT) および薬物輸送タンパク質 (例: P-gp、MRP2、OATPB、PEPT) は、病的脂肪症患者の胃および腸のバイパス手術の前、直後 (7 日)、および 1 年後に測定されます。 パラセタモール（アセトアミノフェン）が選択されたのは、腸のすべての部分から迅速かつ完全に吸収されるためです. 血液中の外観は、腸内の薬物溶解部位を表します。 タリノロールは、この多剤輸送タンパク質によって吸収が制限される十分に確立された P-gp 基質を表します。 最後に、アモキシシリンは、主に小腸で発現し、β-ラクタム系抗生物質と ACE 阻害剤の能動的な H+ 共役取り込みの原因となるペプチド輸送体 PEPT によって媒介される能動的取り込みのプローブ薬として機能します。

タリノロールとアモキシシリンのバイオアベイラビリティは、手術前の状況と比較して、Roux-en-Y 胃バイパス手術後に大幅に減少すると仮定されています。 外科的介入の 1 年後、薬物代謝酵素および薬物輸送体の発現における適応プロセスが期待され、プローブ薬物の生物学的利用能の低下を少なくとも部分的に補償します。