Biotilgængelighed af paracetamol, amoxicillin og talinolol før, umiddelbart og et år efter gastrisk bypass-operation

Intestinal lægemiddelabsorption synes at være en meget kompleks proces karakteriseret ved gastrointestinal transit, disintegration af doseringsformer, lægemiddelopløsning i tarmens lumen, aktive og passive optagelsesprocesser, slimhindemetabolisme (f.eks. af cytochrom P450 (CYP), UGT, sulfotransferase (SULT) enzymer) og effluxtransport med adskillige adenosintriphosphat-bindende kassetter (ABC) transportere som P-glycoprotein, multilægemiddelresistensassocieret protein (MRP) 2 eller brystkræftresistensprotein (BCRP). Langs mave-tarmkanalen, den øvre tyndtarm (dvs. tolvfingertarmen, proksimal jejunum) repræsenterer hovedstedet for absorption af næringsstoffer og lægemidler med et passende stort absorptionsområde på næsten 200 m². Inden for dette tarmsegment er der et højt udtryk for flere fysiologisk relevante optagelsesbærere for næringsstoffer som kulhydrater (f.eks. GLUT'er), fedtsyrer (MCT'er, FAT'er), peptider (PEPT'er), steroler (NPC1L1) og galdesyrer (ASBT), som udelukkende er placeret i tyndtarmen. Desuden er det nu veletableret, at der er en høj intestinal ekspression af fase I & II metaboliserende enzymer såvel som lægemiddel efflux transportere, der er ansvarlige for den høje first-pass metabolisme af mange forbindelser som cyclosporin, nifedipin, midazolam eller statiner. Tilsyneladende er der en tydelig ekspressionsgradient langs tyndtarmen (f.eks. faldende niveauer af P-gp og CYP3A4, men stigende for MRP2). På den anden side har tyktarmen kun ubetydelige mængder af enzymer og aktive optagelses- og eliminationsbærere. Derfor er omfanget af lægemiddelabsorption fra tarmen hovedsageligt afhængig af det intestinale sted for lægemiddelfrigivelse og således afhængig af den administrerede doseringsform, lægemidlets fysisk-kemiske egenskaber og de individuelle fysiologiske forhold.

På grund af det faktum, at der under fysiologiske omstændigheder kun er et lavt udtryk af P-gp i de øvre dele af tarmen (dvs. tolvfingertarmen og jejunum), skabes et funktionelt "absorptionsvindue", som muliggør den foretrukne absorption af lægemidler i disse proksimale områder af tyndtarmen. Dette understøttes også af det markant højere overfladeareal af den øvre tyndtarm sammenlignet med distale segmenter. Det blev vist, at cyclosporin og talinolol blev stadig mindre absorberet, når de blev leveret til dybere områder af den menneskelige tarm. Da begge forbindelser er veletablerede P-gp-substrater, synes dette stedafhængige absorptionsfænomen at være forårsaget af de faldende ekspressionsniveauer af intestinal P-gp, der modvirker lægemiddeloptagelse i enterocytter. Derudover blev det rapporteret, at den effektive permeabilitet af atenolol, metoprolol, cimetidin og furosemid var markant lavere i ileum sammenlignet med jejunum hos raske forsøgspersoner. Disse data bekræftede, at lægemiddelabsorption i den nedre del af tarmen er mindre effektiv end i de øvre dele, hvilket synes at være af enestående relevans for forbindelser med overvejende duodenal og jejunal absorption (doseringsform med hurtig frigivelse) og P-gp-substrater som ß-lactam-antibiotika, furosemid , cyclosporin, talinolol og digoxin.

Som følge heraf, hos forsøgspersoner efter massiv dissektion af den proksimale tyndtarm eller efter Roux-en-Y gastrisk bypass-operation, fører fravær af dette primære intestinale absorptionsområde til malabsorption af næringsstoffer (f. protein, fedtopløselige vitaminer, mineraler og sporstoffer som jern) og forventes at påvirke den orale biotilgængelighed af lægemidler med "absorptionsvindue" i den proksimale tyndtarm.

Roux-en-Y gastrisk bypass-operation, hvorved maven, tolvfingertarmen og dele af jejunum forskydes fra den kontinuerlige tarmpassage af chymen, er den kirurgiske guldstandard mulighed for at behandle sygelige adipositas. Metoden viste sig at reducere kropsvægt og fedme-relateret komorbiditet betydeligt. I dag er dette kirurgiske indgreb den hyppigst anvendte fedmekirurgi (USA: ca. 150.000/år), og dens anvendelse er stadig stigende.

På trods af dets udbredte anvendelse og den veldokumenterede risiko for næringsstofmangel er der kun meget lidt kendt om de farmakokinetiske konsekvenser og tarmtilpasningsmekanismer hos disse patienter, som ofte er udsat for multipel lægemiddelbehandling. Det blev antaget, at det reducerede tarmoverfladeareal og den reducerede tid til lægemiddeldisintegration og opløsning forårsaget af accelereret intestinal transit hos disse patienter er forbundet med nedsat intestinal lægemiddelabsorption. Derudover kan dette blive påvirket af den reducerede produktion af mavesaltsyre ved at sænke opløseligheden i tilfælde af alkaliske lægemidler. Det er dog muligt, at kompenserende processer af andre tarmsegmenter kan forbedre lægemiddelabsorptionen, hvilket kan betyde, at lægemidler stadig absorberes tilstrækkeligt.

Fra patienter med resektion af nedre tarmsegmenter (dvs. distal jejunum, ileum, colon) som følge af Crohns sygdom eller colitis ulcerosa, det såkaldte tyndtarmssyndrom, er det kendt, at farmakokinetikken af ​​lægemidler som digoxin, cyclosporin, cimetidin og levothyroxin er markant påvirket i form af markant reduceret intestinal absorption. Endvidere blev det vurderet, at der forekommer tidsafhængige tilpasningsprocesser hos disse patienter for at kompensere for det dissekerede vævs funktionstab. Derfor er afhængigheden af ​​parenteral ernæring aftagende eller endda fuld tarmautonomi. Variationen af ​​ændringer er kompleks og afhængig af den underliggende sygdoms status, det eksisterende overfladeareal og dens funktionelle integritet. Disse komplekse tilpasningsprocesser er forårsaget af mange vækstfaktorer, cytokiner og hormoner (f. peptid tyrosin tyrosin (YY), insulinlignende vækstfaktor (IGF), epidermal vækstfaktor (EGF), glukagonlignende peptid (GLP-2), NT).

De fleste data om adaptive processer i mave-tarmkanalen efter dissektion af tarmsegmenter opnås i dyreforsøg. Disse data er imidlertid ikke forudsigelige for menneskets situation. Med hensyn til situationen efter Roux-en-Y gastrisk bypass-operation er der ingen oplysninger om, hvordan lægemidler optages efter bypassering af mavesækken, tolvfingertarmen og dele af jejunum.

Derfor kan farmakokinetik af tre probelægemidler (talinolol, paracetamol og amoxicillin) og intestinal ekspression af intestinale lægemiddelmetaboliserende enzymer (f.eks. CYP3A4, UGT'er) og lægemiddeltransportproteiner (f.eks. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) før, kort efter (7 dage) og et år efter gastrisk og intestinal bypass-operation hos patienter med sygelig adipositas vil blive målt. Paracetamol (acetaminophen) blev valgt, fordi det hurtigt og fuldstændigt absorberes fra alle dele af tarmen. Udseende i blod beskriver stedet for lægemiddelopløsning i tarmen. Talinolol repræsenterer et veletableret P-gp-substrat, hvis absorption er begrænset af dette multilægemiddeltransporterende protein. Endelig virker amoxicillin som et probelægemiddel for aktiv optagelse, som medieres af peptidtransportøren PEPT, som overvejende udtrykkes i tyndtarmen og er ansvarlig for aktiv H+-koblet optagelse af ß-lactam-antibiotika og ACE-hæmmere.

Det er en hypotese, at biotilgængeligheden af ​​talinolol og amoxicillin vil være signifikant nedsat efter Roux-en-Y gastrisk bypass-operation sammenlignet med situationen før operationen. Et år efter det kirurgiske indgreb forventes tilpasningsprocesser i ekspression af lægemiddelmetaboliserende enzymer og lægemiddeltransportører, som i det mindste delvist kompenserer for faldet i biotilgængeligheden af ​​probelægemidlerne.