Biologische beschikbaarheid van paracetamol, amoxicilline en talinolol vóór, onmiddellijk en één jaar na maagbypassoperatie

Intestinale absorptie van geneesmiddelen lijkt een zeer complex proces te zijn dat wordt gekenmerkt door gastro-intestinale doorvoer, desintegratie van doseringsvormen, oplossen van geneesmiddelen in het darmlumen, actieve en passieve opnameprocessen, mucosaal metabolisme (bijv. door cytochroom P450 (CYP), UGT, sulfotransferase (SULT) enzymen) en effluxtransport door verschillende adenosinetrifosfaatbindingcassette (ABC)-transporters als P-glycoproteïne, multidrug-resistentie-geassocieerd eiwit (MRP) 2 of borstkankerresistentie-eiwit (BCRP). Langs het maagdarmkanaal, de bovenste dunne darm (d.w.z. twaalfvingerige darm, proximaal jejunum) vertegenwoordigt de belangrijkste plaats voor de opname van voedingsstoffen en geneesmiddelen en biedt een passend groot absorptieoppervlak van bijna 200 m². Binnen dit darmsegment is er een hoge expressie van verschillende fysiologisch relevante opnamedragers voor voedingsstoffen als koolhydraten (bijv. GLUT's), vetzuren (MCT's, FAT's), peptiden (PEPT's), sterolen (NPC1L1) en galzuren (ASBT) die zich uitsluitend in de dunne darm bevinden. Bovendien is het nu algemeen bekend dat er een hoge intestinale expressie is van fase I & II metaboliserende enzymen, evenals geneesmiddel-effluxtransporters die verantwoordelijk zijn voor het hoge first-pass metabolisme van veel verbindingen zoals cyclosporine, nifedipine, midazolam of statines. Blijkbaar is er een duidelijke expressiegradiënt langs de dunne darm (bijv. afnemende niveaus van P-gp en CYP3A4 maar stijgend voor MRP2). Aan de andere kant bevat de dikke darm slechts verwaarloosbare hoeveelheden enzymen en actieve opname- en eliminatiedragers. Daarom is de mate van geneesmiddelabsorptie uit de darm voornamelijk afhankelijk van de plaats in de darm waar het geneesmiddel vrijkomt en dus van de toegediende doseringsvorm, de fysisch-chemische eigenschappen van het geneesmiddel en de individuele fysiologische omstandigheden.

Vanwege het feit dat er onder fysiologische omstandigheden slechts een lage expressie van P-gp is in de bovenste delen van de darm (d.w.z. twaalfvingerige darm en jejunum), wordt een functioneel "absorptievenster" gecreëerd dat de voorkeur heeft voor absorptie van geneesmiddelen in dit proximale deel van de dunne darm. Dit wordt ook ondersteund door het aanzienlijk grotere oppervlak van de bovenste dunne darm in vergelijking met distale segmenten. Er werd aangetoond dat ciclosporine en talinolol steeds minder werden geabsorbeerd wanneer ze in diepere delen van de menselijke darm werden afgeleverd. Aangezien beide verbindingen gevestigde P-gp-substraten zijn, lijkt dit plaatsafhankelijke absorptieverschijnsel te worden veroorzaakt door de afnemende expressieniveaus van intestinale P-gp die de opname van geneesmiddelen in enterocyten tegengaat. Bovendien werd gemeld dat de effectieve permeabiliteit van atenolol, metoprolol, cimetidine en furosemide aanzienlijk lager was in het ileum in vergelijking met het jejunum bij gezonde proefpersonen. Deze gegevens bevestigden dat geneesmiddelabsorptie in de onderste darm minder effectief is dan in de bovenste delen, wat van buitengewoon belang lijkt te zijn voor verbindingen met voornamelijk duodenale en jejunale absorptie (doseringsvorm met snelle afgifte) en P-gp-substraten als ß-lactam-antibiotica, furosemide , ciclosporine, talinolol en digoxine.

Dientengevolge leidt de afwezigheid van dit belangrijkste intestinale absorptiegebied bij proefpersonen na massale dissectie van de proximale dunne darm of na een Roux-en-Y maagbypassoperatie tot malabsorptie van voedingsstoffen (bijv. eiwitten, in vet oplosbare vitamines, mineralen en sporenelementen zoals ijzer) en zal naar verwachting de orale biologische beschikbaarheid van geneesmiddelen met een "absorptievenster" in de proximale dunne darm beïnvloeden.

Roux-en-Y gastric bypass-operatie, waarbij de maag, de twaalfvingerige darm en delen van het jejunum worden ontwricht uit de continue darmpassage van de maagbrij, is de chirurgische gouden standaardoptie om morbide adipositas te behandelen. De methode bleek het lichaamsgewicht en aan obesitas gerelateerde comorbiditeit aanzienlijk te verminderen. Vandaag is deze chirurgische ingreep de meest gebruikte bariatrische chirurgie (USA: ongeveer 150.000/jaar) en de toepassing ervan neemt nog steeds toe.

Ondanks het wijdverbreide gebruik en het goed gedocumenteerde risico op tekorten aan voedingsstoffen, is er slechts heel weinig bekend over de farmacokinetische gevolgen en intestinale aanpassingsmechanismen bij deze patiënten, die vaak worden onderworpen aan meerdere medicamenteuze therapie. Aangenomen werd dat het verminderde darmoppervlak en de kortere tijd tot het uiteenvallen en oplossen van het geneesmiddel, veroorzaakt door een versnelde darmtransit bij deze patiënten, samenhangen met een verminderde opname van het geneesmiddel in de darm. Bovendien kan dit worden beïnvloed door de verminderde productie van zoutzuur in de maag door de oplosbaarheid van alkalische geneesmiddelen te verlagen. Het is echter mogelijk dat compenserende processen door andere darmsegmenten de absorptie van geneesmiddelen kunnen verbeteren, wat zou kunnen betekenen dat geneesmiddelen nog steeds adequaat worden opgenomen.

Van patiënten met resectie van lagere darmsegmenten (d.w.z. distaal jejunum, ileum, colon) als gevolg van de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa, het zogenaamde dunnedarmsyndroom, is bekend dat de farmacokinetiek van geneesmiddelen als digoxine, ciclosporine, cimetidine en levothyroxine sterk wordt beïnvloed in de vorm van duidelijk verminderde intestinale absorptie. Bovendien werd vastgesteld dat bij deze patiënten tijdsafhankelijke aanpassingsprocessen optreden om het functieverlies van het ontlede weefsel te compenseren. Daardoor neemt de afhankelijkheid van parenterale voeding af of ontstaat zelfs volledige darmautonomie. De verscheidenheid aan veranderingen is complex en afhankelijk van de status van de onderliggende ziekte, het bestaande oppervlak en de functionele integriteit ervan. Deze complexe aanpassingsprocessen worden veroorzaakt door vele groeifactoren, cytokines en hormonen (bijv. peptidetyrosinetyrosine (YY), insulineachtige groeifactor (IGF), epidermale groeifactor (EGF), glucagonachtig peptide (GLP-2), NT).

De meeste gegevens over adaptieve processen in het maagdarmkanaal na dissectie van darmsegmenten worden verkregen in dierexperimenten. Deze gegevens zijn echter niet voorspellend voor de situatie bij de mens. Met betrekking tot de situatie na een maagbypassoperatie van Roux-en-Y is er geen informatie over hoe geneesmiddelen worden opgenomen na het omzeilen van de maag, de twaalfvingerige darm en delen van het jejunum.

Daarom zijn de farmacokinetiek van drie probe-geneesmiddelen (talinolol, paracetamol en amoxicilline) en de intestinale expressie van intestinale geneesmiddelmetaboliserende enzymen (bijv. CYP3A4, UGT's) en geneesmiddeltransporteiwitten (bijv. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) voor, kort na (7 dagen) en een jaar na de maag- en darmbypassoperatie bij patiënten met morbide adipositas worden gemeten. Paracetamol (paracetamol) werd gekozen omdat het snel en volledig wordt opgenomen vanuit alle delen van de darm. Verschijning in bloed beschrijft de plaats van het oplossen van het geneesmiddel in de darm. Talinolol vertegenwoordigt een goed ingeburgerd P-gp-substraat waarvan de absorptie wordt beperkt door dit multidrug-transporterende eiwit. Ten slotte fungeert amoxicilline als een probe-geneesmiddel voor actieve opname, die wordt gemedieerd door de peptidetransporter PEPT, die voornamelijk tot expressie wordt gebracht in de dunne darm en verantwoordelijk is voor actieve H+-gekoppelde opname van ß-lactam-antibiotica en ACE-remmers.

Er wordt verondersteld dat de biologische beschikbaarheid van talinolol en amoxicilline significant zal afnemen na de Roux-en-Y gastric bypass-operatie in vergelijking met de situatie vóór de operatie. Een jaar na de chirurgische ingreep worden aanpassingsprocessen in de expressie van geneesmiddelmetaboliserende enzymen en geneesmiddeltransporters verwacht, die de afname van de biologische beschikbaarheid van de onderzochte geneesmiddelen ten minste gedeeltelijk compenseren.