Biologická dostupnost paracetamolu, amoxicilinu a talinololu před, bezprostředně a jeden rok po operaci bypassu žaludku

Zdá se, že střevní absorpce léčiva je velmi složitý proces charakterizovaný gastrointestinálním průchodem, rozpadem lékových forem, rozpouštěním léčiva ve střevním lumen, procesy aktivního a pasivního vychytávání, slizničním metabolismem (např. cytochromem P450 (CYP), UGT, sulfotransferázou (SULT) enzymy) a efluxní transport několika transportéry adenosintrifosfát vazebné kazety (ABC), jako je P-glykoprotein, protein asociovaný s více léky (MRP) 2 nebo protein rezistence rakoviny prsu (BCRP). Podél gastrointestinálního traktu, horní části tenkého střeva (tj. duodenum, proximální jejunum) představuje hlavní místo pro vstřebávání živin a léčiv s přiměřeně velkou absorpční plochou téměř 200 m². V tomto segmentu střeva existuje vysoká exprese několika fyziologicky relevantních nosičů příjmu živin, jako jsou sacharidy (např. GLUT), mastné kyseliny (MCT, FAT), peptidy (PEPT), steroly (NPC1L1) a žlučové kyseliny (ASBT), které se nacházejí výhradně v tenkém střevě. Kromě toho je nyní dobře známo, že existuje vysoká intestinální exprese enzymů metabolizujících fázi I a II, jakož i transportérů lékových efluxů, které jsou odpovědné za vysoký metabolismus prvního průchodu mnoha sloučenin, jako je cyklosporin, nifedipin, midazolam nebo statiny. Zjevně existuje zřetelný expresní gradient podél tenkého střeva (např. snižující se hladiny P-gp a CYP3A4, ale zvyšující se pro MRP2). Na druhé straně tlusté střevo obsahuje pouze zanedbatelné množství enzymů a aktivních nosičů vychytávání a eliminace. Rozsah absorpce léčiva ze střeva je tedy především závislý na intestinálním místě uvolňování léčiva, a tedy závislý na podávané lékové formě, fyzikálně-chemických vlastnostech léčiva a individuálních fyziologických podmínkách.

Vzhledem k tomu, že za fyziologických okolností je pouze nízká exprese P-gp v horních částech střeva (tj. duodenum a jejunum), je vytvořeno funkční „absorpční okno“, které umožňuje preferovanou absorpci léčiv v těchto proximálních oblastech tenkého střeva. Tomu napomáhá i výrazně vyšší povrch horní části tenkého střeva ve srovnání s distálními segmenty. Bylo prokázáno, že cyklosporin a talinolol byly při dodání do hlubších oblastí lidského střeva stále méně absorbovány. Protože obě sloučeniny jsou dobře zavedené substráty P-gp, zdá se, že tento jev absorpce závislý na místě je způsoben klesajícími hladinami exprese střevního vychytávání léčiva působícího proti P-gp do enterocytů. Navíc bylo hlášeno, že účinná permeabilita atenololu, metoprololu, cimetidinu a furosemidu byla výrazně nižší v ileu ve srovnání s jejunem u zdravých subjektů. Tyto údaje potvrdily, že absorpce léčiva v dolní části střeva je méně účinná než v horních částech, což se zdá být mimořádně důležité pro sloučeniny s převážně duodenální a jejunální absorpcí (léková forma s rychlým uvolňováním) a substráty P-gp, jako jsou ß-laktamová antibiotika, furosemid cyklosporin, talinolol a digoxin.

V důsledku toho u subjektů po masivní disekci proximálního tenkého střeva nebo po operaci bypassu žaludku Roux-en-Y vede nepřítomnost této hlavní střevní absorpční oblasti k malabsorpci živin (např. bílkoviny, vitamíny rozpustné v tucích, minerály a stopové prvky jako železo) a očekává se, že ovlivní perorální biologickou dostupnost léků s "absorpčním oknem" v proximálním tenkém střevě.

Roux-en-Y žaludeční bypass, při kterém jsou žaludek, dvanáctník a části jejuna dislokovány z kontinuálního střevního průchodu chyme, je chirurgickým zlatým standardem k léčbě morbidních adipozitů. Bylo prokázáno, že metoda významně snižuje tělesnou hmotnost a komorbiditu související s obezitou. Dnes je tato chirurgická intervence nejčastěji využívanou bariatrickou chirurgií (USA: cca 150 000/rok) a její aplikace stále roste.

Navzdory jeho širokému použití a dobře zdokumentovanému riziku nedostatku živin je jen velmi málo známo o farmakokinetických důsledcích a mechanismech střevní adaptace u těchto pacientů, kteří jsou často vystaveni terapii více léky. Předpokládalo se, že zmenšená plocha střevního povrchu a zkrácená doba do dezintegrace a rozpuštění léčiva způsobená zrychleným střevním průchodem u těchto pacientů jsou spojeny se sníženou střevní absorpcí léčiva. Navíc by to mohlo být ovlivněno sníženou produkcí žaludeční kyseliny chlorovodíkové snížením rozpustnosti v případě alkalických léků. Je však možné, že kompenzační procesy jinými segmenty střeva by mohly zlepšit absorpci léku, což by mohlo znamenat, že léky jsou stále adekvátně absorbovány.

Od pacientů s resekcí dolních střevních segmentů (tj. distální jejunum, ileum, tlusté střevo) v důsledku Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy, tzv. syndromu tenkého střeva, je známo, že farmakokinetika léků jako digoxin, cyklosporin, cimetidin a levothyroxin je výrazně ovlivněna ve formě výrazně snížené střevní vstřebávání. Dále bylo hodnoceno, že u těchto pacientů dochází k časově závislým adaptačním procesům, které kompenzují ztrátu funkce vypreparované tkáně. Snižuje se tedy závislost na parenterální výživě nebo dokonce dochází k plné střevní autonomii. Různorodost změn je složitá a závisí na stavu základního onemocnění, existujícím povrchu a jeho funkční integritě. Tyto složité adaptační procesy jsou způsobeny mnoha růstovými faktory, cytokiny a hormony (např. peptid tyrosin tyrosin (YY), inzulinu podobný růstový faktor (IGF), epidermální růstový faktor (EGF), glukagonu podobný peptid (GLP-2), NT).

Většina údajů o adaptačních procesech v gastrointestinálním traktu po disekci střevních segmentů je získána při pokusech na zvířatech. Tyto údaje však nejsou prediktivní pro situaci u člověka. S ohledem na situaci po bypassu žaludku Roux-en-Y neexistují žádné informace o tom, jak se léky vstřebávají po bypassu žaludku, dvanáctníku a částí jejuna.

Proto farmakokinetika tří sondových léčiv (talinolol, paracetamol a amoxicilin) ​​a intestinální exprese střevních enzymů metabolizujících léčiva (např. CYP3A4, UGT) a proteiny transportující léky (např. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) před, krátce po (7 dní) a jeden rok po operaci bypassu žaludku a střeva u pacientů s morbidními adipozity. Paracetamol (acetaminofen) byl zvolen, protože se rychle a úplně vstřebává ze všech částí střeva. Vzhled v krvi popisuje místo rozpuštění léku ve střevě. Talinolol představuje dobře zavedený substrát P-gp, jehož absorpce je omezena tímto transportním proteinem pro více léčiv. Konečně amoxicilin působí jako sonda pro aktivní vychytávání, které je zprostředkováno peptidovým transportérem PEPT, který je převážně exprimován v tenkém střevě a je zodpovědný za aktivní H+-spřažený příjem ß-laktamových antibiotik a ACE inhibitorů.

Předpokládá se, že biologická dostupnost talinololu a amoxicilinu bude po operaci bypassu žaludku Roux-en-Y významně snížena ve srovnání se situací před operací. Rok po chirurgickém zákroku se očekávají adaptační procesy v expresi enzymů metabolizujících léčiva a transportérů léčiv, které alespoň částečně kompenzují pokles biologické dostupnosti sondových léčiv.