- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT02514941
Biologická dostupnost paracetamolu, amoxicilinu a talinololu před, bezprostředně a jeden rok po operaci bypassu žaludku
Biologická dostupnost paracetamolu, amoxicilinu a talinololu a exprese střevních enzymů metabolizujících léky a transportních proteinů před, bezprostředně a jeden rok po proximální operaci žaludku Roux-en-Y u pacientů s morbidními adipozity
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Zdá se, že střevní absorpce léčiva je velmi složitý proces charakterizovaný gastrointestinálním průchodem, rozpadem lékových forem, rozpouštěním léčiva ve střevním lumen, procesy aktivního a pasivního vychytávání, slizničním metabolismem (např. cytochromem P450 (CYP), UGT, sulfotransferázou (SULT) enzymy) a efluxní transport několika transportéry adenosintrifosfát vazebné kazety (ABC), jako je P-glykoprotein, protein asociovaný s více léky (MRP) 2 nebo protein rezistence rakoviny prsu (BCRP). Podél gastrointestinálního traktu, horní části tenkého střeva (tj. duodenum, proximální jejunum) představuje hlavní místo pro vstřebávání živin a léčiv s přiměřeně velkou absorpční plochou téměř 200 m². V tomto segmentu střeva existuje vysoká exprese několika fyziologicky relevantních nosičů příjmu živin, jako jsou sacharidy (např. GLUT), mastné kyseliny (MCT, FAT), peptidy (PEPT), steroly (NPC1L1) a žlučové kyseliny (ASBT), které se nacházejí výhradně v tenkém střevě. Kromě toho je nyní dobře známo, že existuje vysoká intestinální exprese enzymů metabolizujících fázi I a II, jakož i transportérů lékových efluxů, které jsou odpovědné za vysoký metabolismus prvního průchodu mnoha sloučenin, jako je cyklosporin, nifedipin, midazolam nebo statiny. Zjevně existuje zřetelný expresní gradient podél tenkého střeva (např. snižující se hladiny P-gp a CYP3A4, ale zvyšující se pro MRP2). Na druhé straně tlusté střevo obsahuje pouze zanedbatelné množství enzymů a aktivních nosičů vychytávání a eliminace. Rozsah absorpce léčiva ze střeva je tedy především závislý na intestinálním místě uvolňování léčiva, a tedy závislý na podávané lékové formě, fyzikálně-chemických vlastnostech léčiva a individuálních fyziologických podmínkách.
Vzhledem k tomu, že za fyziologických okolností je pouze nízká exprese P-gp v horních částech střeva (tj. duodenum a jejunum), je vytvořeno funkční „absorpční okno“, které umožňuje preferovanou absorpci léčiv v těchto proximálních oblastech tenkého střeva. Tomu napomáhá i výrazně vyšší povrch horní části tenkého střeva ve srovnání s distálními segmenty. Bylo prokázáno, že cyklosporin a talinolol byly při dodání do hlubších oblastí lidského střeva stále méně absorbovány. Protože obě sloučeniny jsou dobře zavedené substráty P-gp, zdá se, že tento jev absorpce závislý na místě je způsoben klesajícími hladinami exprese střevního vychytávání léčiva působícího proti P-gp do enterocytů. Navíc bylo hlášeno, že účinná permeabilita atenololu, metoprololu, cimetidinu a furosemidu byla výrazně nižší v ileu ve srovnání s jejunem u zdravých subjektů. Tyto údaje potvrdily, že absorpce léčiva v dolní části střeva je méně účinná než v horních částech, což se zdá být mimořádně důležité pro sloučeniny s převážně duodenální a jejunální absorpcí (léková forma s rychlým uvolňováním) a substráty P-gp, jako jsou ß-laktamová antibiotika, furosemid cyklosporin, talinolol a digoxin.
V důsledku toho u subjektů po masivní disekci proximálního tenkého střeva nebo po operaci bypassu žaludku Roux-en-Y vede nepřítomnost této hlavní střevní absorpční oblasti k malabsorpci živin (např. bílkoviny, vitamíny rozpustné v tucích, minerály a stopové prvky jako železo) a očekává se, že ovlivní perorální biologickou dostupnost léků s "absorpčním oknem" v proximálním tenkém střevě.
Roux-en-Y žaludeční bypass, při kterém jsou žaludek, dvanáctník a části jejuna dislokovány z kontinuálního střevního průchodu chyme, je chirurgickým zlatým standardem k léčbě morbidních adipozitů. Bylo prokázáno, že metoda významně snižuje tělesnou hmotnost a komorbiditu související s obezitou. Dnes je tato chirurgická intervence nejčastěji využívanou bariatrickou chirurgií (USA: cca 150 000/rok) a její aplikace stále roste.
Navzdory jeho širokému použití a dobře zdokumentovanému riziku nedostatku živin je jen velmi málo známo o farmakokinetických důsledcích a mechanismech střevní adaptace u těchto pacientů, kteří jsou často vystaveni terapii více léky. Předpokládalo se, že zmenšená plocha střevního povrchu a zkrácená doba do dezintegrace a rozpuštění léčiva způsobená zrychleným střevním průchodem u těchto pacientů jsou spojeny se sníženou střevní absorpcí léčiva. Navíc by to mohlo být ovlivněno sníženou produkcí žaludeční kyseliny chlorovodíkové snížením rozpustnosti v případě alkalických léků. Je však možné, že kompenzační procesy jinými segmenty střeva by mohly zlepšit absorpci léku, což by mohlo znamenat, že léky jsou stále adekvátně absorbovány.
Od pacientů s resekcí dolních střevních segmentů (tj. distální jejunum, ileum, tlusté střevo) v důsledku Crohnovy choroby nebo ulcerózní kolitidy, tzv. syndromu tenkého střeva, je známo, že farmakokinetika léků jako digoxin, cyklosporin, cimetidin a levothyroxin je výrazně ovlivněna ve formě výrazně snížené střevní vstřebávání. Dále bylo hodnoceno, že u těchto pacientů dochází k časově závislým adaptačním procesům, které kompenzují ztrátu funkce vypreparované tkáně. Snižuje se tedy závislost na parenterální výživě nebo dokonce dochází k plné střevní autonomii. Různorodost změn je složitá a závisí na stavu základního onemocnění, existujícím povrchu a jeho funkční integritě. Tyto složité adaptační procesy jsou způsobeny mnoha růstovými faktory, cytokiny a hormony (např. peptid tyrosin tyrosin (YY), inzulinu podobný růstový faktor (IGF), epidermální růstový faktor (EGF), glukagonu podobný peptid (GLP-2), NT).
Většina údajů o adaptačních procesech v gastrointestinálním traktu po disekci střevních segmentů je získána při pokusech na zvířatech. Tyto údaje však nejsou prediktivní pro situaci u člověka. S ohledem na situaci po bypassu žaludku Roux-en-Y neexistují žádné informace o tom, jak se léky vstřebávají po bypassu žaludku, dvanáctníku a částí jejuna.
Proto farmakokinetika tří sondových léčiv (talinolol, paracetamol a amoxicilin) a intestinální exprese střevních enzymů metabolizujících léčiva (např. CYP3A4, UGT) a proteiny transportující léky (např. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) před, krátce po (7 dní) a jeden rok po operaci bypassu žaludku a střeva u pacientů s morbidními adipozity. Paracetamol (acetaminofen) byl zvolen, protože se rychle a úplně vstřebává ze všech částí střeva. Vzhled v krvi popisuje místo rozpuštění léku ve střevě. Talinolol představuje dobře zavedený substrát P-gp, jehož absorpce je omezena tímto transportním proteinem pro více léčiv. Konečně amoxicilin působí jako sonda pro aktivní vychytávání, které je zprostředkováno peptidovým transportérem PEPT, který je převážně exprimován v tenkém střevě a je zodpovědný za aktivní H+-spřažený příjem ß-laktamových antibiotik a ACE inhibitorů.
Předpokládá se, že biologická dostupnost talinololu a amoxicilinu bude po operaci bypassu žaludku Roux-en-Y významně snížena ve srovnání se situací před operací. Rok po chirurgickém zákroku se očekávají adaptační procesy v expresi enzymů metabolizujících léčiva a transportérů léčiv, které alespoň částečně kompenzují pokles biologické dostupnosti sondových léčiv.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Rostock, Německo, 18059
- Surgical Clinic of the Clinical Centre Suedstadt Rostock
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Německo, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- pacientů, kteří byli podrobeni proximálnímu bypassu žaludku z veškerých zdravotních důvodů nezávisle na cílech této studie
- věk: nad 18 let
- pohlaví: muž a žena
- etnický původ: kavkazský
- písemný informovaný souhlas
Kritéria vyloučení:
- abnormálně nízké hodnoty hemoglobinu (< 6,5 mmol/l [ženy]; < 7,6 mmol/l [muži])
- obstrukční plicní onemocnění (např. bronchiální astma)
- akutního infarktu myokardu
- porucha periferní arteriální cirkulace
- jakékoli narušení tvorby a vedení impulsů
- bradykardie (< 50 tepů/min)
- hypotenze (systolický tlak < 90 mmHg)
- feochromocytom
- subjekty, které nejsou schopny porozumět písemným a ústním pokynům, zejména pokud jde o rizika a nepříjemnosti, kterým budou vystaveny v důsledku své účasti ve studii
- darování krve nebo jiná ztráta krve větší než 400 ml během posledních 3 měsíců před začátkem studie
- účast na klinickém hodnocení během posledních 3 měsíců před zahájením studie
- méně než 14 dní po posledním akutním onemocnění
- léčba paracetamolem, amoxicilinem nebo talinololem 7 dní před studií
- opakované užívání léků během posledních 4 týdnů před zamýšleným prvním podáním, které může ovlivnit biotransformaci léku a transport léku
- příjem jídla nebo nápojů obsahujících grapefruity během 7 dnů před podáním
- známé alergické reakce na použité aktivní složky nebo na složky farmaceutického přípravku, také proti penicilinu
- subjekty se závažnými alergiemi nebo alergiemi na více léků
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Experimentální: před OP
Subjektům bude podáváno 200 mg paracetamolu, 250 mg amoxicilinu a 50 mg talinololu rozpuštěných ve 40 ml vody, kterou je nutné první den studie zapít dalšími 200 ml vody.
Toto farmakokinetické období bude provedeno do tří dnů před plánovanou proximální operací bypassu žaludku Roux-en-Y.
Před prvním obdobím farmakokinetické studie bude provedena gastroduodenoskopie s biopsií dolního duodena.
|
Podání 5 ml Paracetamolu Saft Hexal (= 200 mg paracetamolu)
Ostatní jména:
Podání 5 ml Amoxypen® 250 mg Saft (= 250 mg amoxicilinu)
Ostatní jména:
Podání 1 tablety Cordanum® 50 (= 50 mg talinololu) rozpuštěné ve 40 ml vody z vodovodu
Ostatní jména:
Gastroduodenoskopie s biopsií dolního duodena před prvním obdobím farmakokinetické studie
|
Experimentální: příspěvek OP
Subjektům bude podáváno 200 mg paracetamolu, 250 mg amoxicilinu a 50 mg talinololu rozpuštěných ve 40 ml vody, kterou je nutné první den studie zapít dalšími 200 ml vody.
Toto farmakokinetické období bude provedeno 5-7 dní po plánovaném proximálním bypassu žaludku Roux-en-Y.
Během operace bude odebrán vzorek tkáně z jejuna.
|
Podání 5 ml Paracetamolu Saft Hexal (= 200 mg paracetamolu)
Ostatní jména:
Podání 5 ml Amoxypen® 250 mg Saft (= 250 mg amoxicilinu)
Ostatní jména:
Podání 1 tablety Cordanum® 50 (= 50 mg talinololu) rozpuštěné ve 40 ml vody z vodovodu
Ostatní jména:
odběr vzorku tkáně z jejuna během operace
|
Experimentální: jeden rok po OP
Subjektům bude podáváno 200 mg paracetamolu, 250 mg amoxicilinu a 50 mg talinololu rozpuštěných ve 40 ml vody, kterou je nutné první den studie zapít dalšími 200 ml vody.
Toto farmakokinetické období a gastrojejunoskopie s biopsií jejuna budou provedeny přibližně jeden rok po plánované operaci proximálního bypassu žaludku.
|
Podání 5 ml Paracetamolu Saft Hexal (= 200 mg paracetamolu)
Ostatní jména:
Podání 5 ml Amoxypen® 250 mg Saft (= 250 mg amoxicilinu)
Ostatní jména:
Podání 1 tablety Cordanum® 50 (= 50 mg talinololu) rozpuštěné ve 40 ml vody z vodovodu
Ostatní jména:
Gastrojejunoskopie s biopsií jejuna asi rok po proximálním Roux-en-Y bypassu žaludku
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
---|---|
plocha pod křivkou koncentrace paracetamolu, amoxicilinu a talinololu v čase
Časové okno: až 1,5 hodiny před a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 hodin po studijní medikaci
|
až 1,5 hodiny před a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 hodin po studijní medikaci
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
maximální koncentrace křivky koncentrace paracetamolu, amoxicilinu a talinololu v čase
Časové okno: až 1,5 hodiny před a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 hodin po studijní medikaci
|
až 1,5 hodiny před a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 hodin po studijní medikaci
|
|
časový bod maximální koncentrace křivky koncentrace a času paracetamolu, amoxicilinu a talinololu
Časové okno: až 1,5 hodiny před a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 hodin po studijní medikaci
|
až 1,5 hodiny před a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 hodin po studijní medikaci
|
|
terminální poločas křivky koncentrace paracetamolu, amoxicilinu a talinololu v čase
Časové okno: až 1,5 hodiny před a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 hodin po studijní medikaci
|
až 1,5 hodiny před a 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,25, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24 hodin po studijní medikaci
|
|
Exprese mRNA určená kvantitativní polymerázovou řetězovou reakcí danou jako práh cyklu normalizovaný na housekeeping gen 18S a villin
Časové okno: až 2 dny před první studijní medikací a po alespoň 6 hodinách nalačno, během proximálního bypassu žaludku Roux-en-Y do 3 dnů po první medikaci ve studii a přibližně jeden rok po proximálním bypassu žaludku Roux-en-Y
|
mRNA exprese duodenálních a/nebo jejunálních enzymů metabolizujících léky (např.
CYP3A4, UGT) a proteiny transportující léky (např.
P-glykoprotein, MRP2, OATPB, PEPT)
|
až 2 dny před první studijní medikací a po alespoň 6 hodinách nalačno, během proximálního bypassu žaludku Roux-en-Y do 3 dnů po první medikaci ve studii a přibližně jeden rok po proximálním bypassu žaludku Roux-en-Y
|
abundance proteinu stanovená pomocí kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie na bázi cílené proteomiky normalizované na villin
Časové okno: až 2 dny před první studijní medikací a po alespoň 6 hodinách nalačno, během proximálního bypassu žaludku Roux-en-Y do 3 dnů po první medikaci ve studii a přibližně jeden rok po proximálním bypassu žaludku Roux-en-Y
|
obsah bílkovin v duodenálních a/nebo jejunálních enzymech metabolizujících léky (např.
CYP3A4, UGT) a proteiny transportující léky (např.
P-glykoprotein, MRP2, OATPB, PEPT)
|
až 2 dny před první studijní medikací a po alespoň 6 hodinách nalačno, během proximálního bypassu žaludku Roux-en-Y do 3 dnů po první medikaci ve studii a přibližně jeden rok po proximálním bypassu žaludku Roux-en-Y
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Nadměrná výživa
- Poruchy výživy
- Nadváha
- Tělesná hmotnost
- Obezita
- Obezita, morbidní
- Fyziologické účinky léků
- Adrenergní beta-antagonisté
- Adrenergní antagonisté
- Adrenergní látky
- Neurotransmiterové látky
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Látky proti arytmii
- Antihypertenziva
- Antiinfekční látky
- Agenti periferního nervového systému
- Analgetika
- Agenti smyslového systému
- Analgetika, nenarkotika
- Antipyretika
- Antibakteriální látky
- Acetaminofen
- Amoxicilin
- Talinolol
Další identifikační čísla studie
- Gastric Bypass
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na paracetamol
-
University of OxfordNeznámý
-
GlaxoSmithKlineDokončeno
-
Kamuzu University of Health SciencesDokončenoBakteriální meningitidaMalawi
-
Universitaire Ziekenhuizen KU LeuvenDokončenoBolest | HorečkaBelgie
-
Kolding SygehusNeznámý
-
Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University, Dhaka...DokončenoDenní variace vylučování paracetamoluBangladéš
-
GlaxoSmithKlineDokončenoBolest zubů po chirurgickém zákrokuSpojené státy
-
GlaxoSmithKlineDokončenoBolest zubů po chirurgickém zákrokuSpojené státy
-
GlaxoSmithKlineStaženo