Биодоступность парацетамола, амоксициллина и талинолола до, сразу и через год после операции обходного желудочного анастомоза

Всасывание лекарств в кишечнике представляет собой очень сложный процесс, характеризующийся транзитом через желудочно-кишечный тракт, распадом лекарственных форм, растворением лекарств в просвете кишечника, процессами активного и пассивного всасывания, метаболизмом слизистых оболочек (например, цитохромом Р450 (CYP), УГТ, сульфотрансферазой (SULT)). ферменты) и транспорт оттока несколькими переносчиками аденозинтрифосфатсвязывающей кассеты (ABC) в виде P-гликопротеина, белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью (MRP) 2, или белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP). Вдоль желудочно-кишечного тракта верхний отдел тонкой кишки (т. двенадцатиперстная кишка, проксимальный отдел тощей кишки) представляет собой основное место всасывания нутриентов и лекарственных препаратов, предлагая достаточно большую площадь всасывания, составляющую почти 200 м². В этом сегменте кишечника наблюдается высокая экспрессия нескольких физиологически важных переносчиков питательных веществ, таких как углеводы (например, GLUT), жирные кислоты (MCT, FAT), пептиды (PEPT), стеролы (NPC1L1) и желчные кислоты (ASBT), которые локализованы исключительно в тонком кишечнике. Кроме того, в настоящее время хорошо известно, что существует высокая кишечная экспрессия ферментов, метаболизирующих фазы I и II, а также транспортеров лекарственного оттока, которые ответственны за высокий метаболизм многих соединений, таких как циклоспорин, нифедипин, мидазолам или статины. По-видимому, существует отчетливый градиент экспрессии вдоль тонкой кишки (например, снижение уровней P-gp и CYP3A4, но увеличение MRP2). С другой стороны, толстая кишка имеет лишь незначительное количество ферментов и носителей активного захвата и элиминации. Таким образом, степень всасывания лекарственного средства из кишечника в основном зависит от кишечного участка высвобождения лекарственного средства и, таким образом, зависит от вводимой лекарственной формы, физико-химических свойств лекарственного средства и индивидуальных физиологических условий.

В связи с тем, что при физиологических условиях в верхних отделах кишечника (т.е. двенадцатиперстной кишке и тощей кишке) создается функциональное «окно всасывания», которое обеспечивает предпочтительное всасывание лекарственных средств в этих проксимальных отделах тонкой кишки. Это также подтверждается заметно большей площадью поверхности верхних отделов тонкой кишки по сравнению с дистальными отделами. Было показано, что циклоспорин и талинолол всасываются все меньше при доставке в более глубокие отделы кишечника человека. Поскольку оба соединения являются хорошо известными субстратами P-gp, этот сайт-зависимый феномен абсорбции, по-видимому, вызван снижением уровня экспрессии кишечного P-gp, противодействующего поглощению лекарственного средства энтероцитами. Кроме того, сообщалось, что эффективная проницаемость атенолола, метопролола, циметидина и фуросемида была заметно ниже в подвздошной кишке по сравнению с тощей кишкой у здоровых добровольцев. Эти данные подтверждают, что абсорбция лекарств в нижних отделах кишечника менее эффективна, чем в верхних отделах, что, по-видимому, имеет большое значение для соединений с преимущественно дуоденальной и тощекишечной абсорбцией (лекарственная форма с быстрым высвобождением) и субстратов P-gp, таких как бета-лактамные антибиотики, фуросемид. , циклоспорин, талинолол и дигоксин.

Следовательно, у пациентов после массивной диссекции проксимального отдела тонкой кишки или после операции обходного желудочного анастомоза по Ру отсутствие этой основной зоны всасывания в кишечнике приводит к нарушению всасывания питательных веществ (например, белок, жирорастворимые витамины, минералы и микроэлементы, такие как железо) и, как ожидается, будет влиять на пероральную биодоступность лекарств с «окном абсорбции» в проксимальном отделе тонкой кишки.

Желудочное шунтирование по Ру, при котором желудок, двенадцатиперстная кишка и части тощей кишки вывихиваются из непрерывного кишечного пассажа химуса, является хирургическим золотым стандартом лечения патологического ожирения. Было показано, что этот метод значительно снижает массу тела и сопутствующие заболевания, связанные с ожирением. Сегодня это хирургическое вмешательство является наиболее часто используемой бариатрической операцией (США: около 150 000 операций в год), и его применение продолжает расти.

Несмотря на его широкое использование и хорошо задокументированный риск дефицита питательных веществ, очень мало известно о фармакокинетических последствиях и механизмах кишечной адаптации у этих пациентов, которые часто подвергаются множественной лекарственной терапии. Предполагалось, что уменьшенная площадь поверхности кишечника и сокращение времени дезинтеграции и растворения лекарственного средства, вызванное ускоренным кишечным транзитом у этих пациентов, связаны с пониженной кишечной абсорбцией лекарственного средства. Кроме того, на это может повлиять снижение выработки желудочной соляной кислоты за счет снижения растворимости щелочных препаратов. Однако возможно, что компенсаторные процессы в других отделах кишечника могут улучшить всасывание лекарств, что может означать, что лекарства все еще адекватно всасываются.

У больных с резекцией нижних отделов кишечника (т. дистальный отдел тощей, подвздошной, толстой кишки) вследствие болезни Крона или язвенного колита, так называемого синдрома тонкой кишки, известно, что на фармакокинетику таких препаратов, как дигоксин, циклоспорин, циметидин и левотироксин, оказывает заметное влияние в виде выраженного снижения всасывание в кишечнике. Кроме того, было установлено, что у этих пациентов происходят зависящие от времени адаптационные процессы, компенсирующие потерю функции рассеченной ткани. Следовательно, снижается зависимость от парентерального питания или даже наступает полная автономия кишечника. Разнообразие изменений сложное и зависит от состояния основного заболевания, имеющейся площади поверхности и ее функциональной целостности. Эти сложные адаптационные процессы вызываются многими факторами роста, цитокинами и гормонами (например, пептид тирозин-тирозин (YY), инсулиноподобный фактор роста (IGF), эпидермальный фактор роста (EGF), глюкагоноподобный пептид (GLP-2), NT).

Большинство данных об адаптационных процессах в желудочно-кишечном тракте после рассечения отрезков кишечника получено в опытах на животных. Эти данные, однако, не являются прогнозирующими для ситуации у человека. Что касается ситуации после операции шунтирования желудка по Ру, то нет информации о том, как всасываются препараты после шунтирования желудка, двенадцатиперстной кишки и частей тощей кишки.

Таким образом, фармакокинетика трех исследуемых препаратов (талинолол, парацетамол и амоксициллин) и кишечная экспрессия кишечных ферментов, метаболизирующих лекарства (например, CYP3A4, UGTs) и белки, транспортирующие лекарственные средства (например, Будут измерять P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) до, вскоре после (7 дней) и через год после операции желудочного и кишечного шунтирования у пациентов с патологическим ожирением. Парацетамол (ацетаминофен) был выбран потому, что он быстро и полностью всасывается из всех отделов кишечника. Внешний вид в крови характеризует место растворения препарата в кишечнике. Талинолол представляет собой хорошо зарекомендовавший себя субстрат P-gp, абсорбция которого ограничивается этим белком, транспортирующим множество лекарств. Наконец, амоксициллин выступает в качестве пробного препарата для активного поглощения, которое опосредовано пептидным переносчиком PEPT, который преимущественно экспрессируется в тонком кишечнике и отвечает за активное H+-связанное поглощение β-лактамных антибиотиков и ингибиторов АПФ.

Предполагается, что биодоступность талинолола и амоксициллина будет значительно снижена после операции обходного желудочного анастомоза по Ру по сравнению с ситуацией до операции. Через год после хирургического вмешательства ожидаются адаптационные процессы в экспрессии ферментов метаболизма лекарств и транспортеров лекарств, которые хотя бы частично компенсируют снижение биодоступности исследуемых препаратов.