Biodisponibilità di paracetamolo, amoxicillina e talinololo prima, immediatamente e un anno dopo l'operazione di bypass gastrico

L'assorbimento intestinale del farmaco sembra essere un processo molto complesso caratterizzato da transito gastrointestinale, disintegrazione delle forme farmaceutiche, dissoluzione del farmaco all'interno del lume intestinale, processi di captazione attiva e passiva, metabolismo della mucosa (ad es. da citocromo P450 (CYP), UGT, sulfotransferasi (SULT) enzimi) e trasporto di efflusso da parte di diversi trasportatori di cassette di legame adenosina trifosfato (ABC) come glicoproteina P, proteina associata a resistenza multifarmaco (MRP) 2 o proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Lungo il tratto gastrointestinale, l'intestino tenue superiore (cioè duodeno, digiuno prossimale) rappresenta il sito principale per l'assorbimento di nutrienti e farmaci offrendo un'area di assorbimento adeguatamente ampia di circa 200 m². All'interno di questo segmento intestinale, vi è un'elevata espressione di diversi portatori di assorbimento fisiologici rilevanti per i nutrienti come i carboidrati (ad es. GLUT), acidi grassi (MCT, FAT), peptidi (PEPT), steroli (NPC1L1) e acidi biliari (ASBT) che si trovano esclusivamente nell'intestino tenue. Inoltre, è ormai ben stabilito che esiste un'elevata espressione intestinale degli enzimi metabolizzanti di fase I e II, nonché dei trasportatori di efflusso di farmaci responsabili dell'elevato metabolismo di primo passaggio di molti composti come ciclosporina, nifedipina, midazolam o statine. Apparentemente, c'è un gradiente di espressione distinto lungo l'intestino tenue (ad es. livelli decrescenti di P-gp e CYP3A4 ma in aumento per MRP2). D'altra parte, il colon presenta solo quantità trascurabili di enzimi e vettori attivi di assorbimento ed eliminazione. Pertanto, l'entità dell'assorbimento del farmaco dall'intestino dipende principalmente dal sito intestinale di rilascio del farmaco e, quindi, dalla forma di dosaggio somministrata, dalle proprietà fisico-chimiche del farmaco e dalle condizioni fisiologiche individuali.

A causa del fatto che in circostanze fisiologiche c'è solo una bassa espressione di P-gp nelle parti superiori dell'intestino (cioè duodeno e digiuno), viene creata una "finestra di assorbimento" funzionale che consente l'assorbimento preferibile dei farmaci in queste regioni prossimali dell'intestino tenue. Ciò è supportato anche dalla superficie nettamente superiore dell'intestino tenue superiore rispetto ai segmenti distali. È stato dimostrato che la ciclosporina e il talinololo erano sempre meno assorbiti quando venivano immessi nelle regioni più profonde dell'intestino umano. Poiché entrambi i composti sono substrati P-gp ben definiti, questo fenomeno di assorbimento dipendente dal sito sembra essere causato dalla diminuzione dei livelli di espressione della P-gp intestinale che contrasta l'assorbimento del farmaco negli enterociti. Inoltre, è stato riportato che la permeabilità effettiva di atenololo, metoprololo, cimetidina e furosemide era notevolmente inferiore nell'ileo rispetto al digiuno nei soggetti sani. Questi dati hanno verificato che l'assorbimento del farmaco nell'intestino inferiore è meno efficace che nelle parti superiori, il che sembra essere di notevole rilevanza per composti con assorbimento prevalentemente duodenale e digiunale (forma di dosaggio a rilascio rapido) e substrati della P-gp come antibiotici ß-lattamici, furosemide , ciclosporina, talinololo e digossina.

Di conseguenza, nei soggetti dopo dissezione massiva dell'intestino tenue prossimale o dopo intervento di bypass gastrico Roux-en-Y, l'assenza di questa principale area di assorbimento intestinale porta al malassorbimento dei nutrienti (ad es. proteine, vitamine liposolubili, minerali e oligoelementi come il ferro) e si prevede che influisca sulla biodisponibilità orale dei farmaci con "finestra di assorbimento" nell'intestino tenue prossimale.

L'intervento chirurgico di bypass gastrico Roux-en-Y, mediante il quale lo stomaco, il duodeno e parti del digiuno vengono dislocati dal continuo passaggio intestinale del chimo, è l'opzione chirurgica gold standard per il trattamento delle adiposità morbose. Il metodo ha dimostrato di ridurre significativamente il peso corporeo e la comorbilità correlata all'obesità. Oggi, questo intervento chirurgico è la chirurgia bariatrica più frequentemente utilizzata (USA: circa 150.000/anno) e la sua applicazione è ancora in aumento.

Nonostante il suo ampio utilizzo e il rischio ben documentato di carenze nutrizionali, si sa solo molto poco sulle conseguenze farmacocinetiche e sui meccanismi di adattamento intestinale in questi pazienti che sono spesso sottoposti a terapia farmacologica multipla. Si presumeva che la ridotta superficie intestinale e il ridotto tempo di disintegrazione e dissoluzione del farmaco causati dall'accelerazione del transito intestinale in questi pazienti fossero associati a un ridotto assorbimento intestinale del farmaco. Inoltre, ciò potrebbe essere influenzato dalla ridotta produzione di acido cloridrico gastrico abbassando la solubilità in caso di farmaci alcalini. Tuttavia, è possibile che i processi compensatori da parte di altri segmenti intestinali possano migliorare l'assorbimento del farmaco, il che potrebbe significare che i farmaci sono ancora adeguatamente assorbiti.

Da pazienti con resezione dei segmenti intestinali inferiori (es. digiuno distale, ileo, colon) in conseguenza del morbo di Crohn o della colite ulcerosa, la cosiddetta sindrome del piccolo intestino, è noto che la farmacocinetica di farmaci come digossina, ciclosporina, cimetidina e levotiroxina è fortemente influenzata sotto forma di netta riduzione assorbimento intestinale. Inoltre, è stato valutato che in questi pazienti si verificano processi di adattamento dipendenti dal tempo per compensare la perdita di funzionalità del tessuto sezionato. Pertanto, la dipendenza dalla nutrizione parenterale sta diminuendo o addirittura si verificherà una piena autonomia intestinale. La varietà dei cambiamenti è complessa e dipende dallo stato della malattia di base, dalla superficie esistente e dalla sua integrità funzionale. Questi complessi processi di adattamento sono causati da molti fattori di crescita, citochine e ormoni (ad es. peptide tirosina tirosina (YY), fattore di crescita simile all'insulina (IGF), fattore di crescita epidermico (EGF), peptide simile al glucagone (GLP-2), NT).

La maggior parte dei dati sui processi adattativi nel tratto gastrointestinale dopo la dissezione dei segmenti intestinali sono ottenuti in esperimenti su animali. Questi dati, tuttavia, non sono predittivi per la situazione nell'uomo. Per quanto riguarda la situazione dopo l'intervento di bypass gastrico Roux-en-Y, non ci sono informazioni su come i farmaci vengono assorbiti dopo aver bypassato lo stomaco, il duodeno e parti del digiuno.

Pertanto, la farmacocinetica di tre farmaci sonda (talinololo, paracetamolo e amoxicillina) e l'espressione intestinale degli enzimi che metabolizzano i farmaci intestinali (ad es. CYP3A4, UGT) e proteine ​​di trasporto del farmaco (es. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) prima, poco dopo (7 giorni) e un anno dopo l'intervento di bypass gastrico e intestinale in pazienti con adiposità morbosa. Il paracetamolo (paracetamolo) è stato scelto perché viene assorbito rapidamente e completamente da tutte le parti dell'intestino. L'aspetto nel sangue descrive il sito di dissoluzione del farmaco all'interno dell'intestino. Il talinololo rappresenta un substrato P-gp ben consolidato il cui assorbimento è limitato da questa proteina di trasporto multifarmaco. Infine, l'amoxicillina agisce come un farmaco sonda per l'assorbimento attivo che è mediato dal trasportatore peptidico PEPT che è prevalentemente espresso nell'intestino tenue e responsabile dell'assorbimento attivo H+ degli antibiotici ß-lattamici e degli ACE-inibitori.

Si ipotizza che la biodisponibilità di talinololo e amoxicillina sarà significativamente ridotta dopo l'intervento di bypass gastrico Roux-en-Y rispetto alla situazione prima dell'intervento. A distanza di un anno dall'intervento chirurgico, sono attesi processi di adattamento nell'espressione degli enzimi metabolizzanti dei farmaci e dei trasportatori di farmaci che compensino almeno in parte la diminuzione della biodisponibilità dei farmaci sonda.