Biodisponibilidad de paracetamol, amoxicilina y talinolol antes, inmediatamente y al año de la operación de bypass gástrico

La absorción intestinal del fármaco parece ser un proceso muy complejo caracterizado por el tránsito gastrointestinal, la desintegración de las formas farmacéuticas, la disolución del fármaco dentro de la luz intestinal, los procesos de captación activa y pasiva, el metabolismo de la mucosa (p. ej., por el citocromo P450 (CYP), la UGT, la sulfotransferasa (SULT) enzimas) y el transporte de eflujo por varios transportadores de casete de unión de trifosfato de adenosina (ABC) como la glicoproteína P, la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP) 2 o la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). A lo largo del tracto gastrointestinal, el intestino delgado superior (es decir, duodeno, yeyuno proximal) representa el sitio principal para la absorción de nutrientes y fármacos que ofrece un área de absorción apropiadamente grande de casi 200 m². Dentro de este segmento intestinal, hay una alta expresión de varios transportadores de absorción fisiológicamente relevantes para nutrientes como carbohidratos (p. GLUTs), ácidos grasos (MCTs, FATs), péptidos (PEPTs), esteroles (NPC1L1) y ácidos biliares (ASBT) que se localizan exclusivamente en el intestino delgado. Además, ahora está bien establecido que existe una alta expresión intestinal de enzimas metabolizadoras de fase I y II, así como transportadores de salida de fármacos, que son responsables del alto metabolismo de primer paso de muchos compuestos como ciclosporina, nifedipina, midazolam o estatinas. Aparentemente, existe un gradiente de expresión distinto a lo largo del intestino delgado (p. niveles decrecientes de P-gp y CYP3A4 pero aumentando para MRP2). Por otro lado, el colon presenta solo cantidades insignificantes de enzimas y portadores activos de absorción y eliminación. Por lo tanto, el grado de absorción del fármaco desde el intestino depende principalmente del sitio intestinal de liberación del fármaco y, por tanto, depende de la forma de dosificación administrada, las propiedades fisicoquímicas del fármaco y las condiciones fisiológicas individuales.

Debido al hecho de que, en circunstancias fisiológicas, solo hay una baja expresión de P-gp en las partes superiores del intestino (es decir, duodeno y yeyuno), se crea una "ventana de absorción" funcional que permite la absorción preferible de fármacos en esta región proximal del intestino delgado. Esto también está respaldado por el área de superficie marcadamente más alta del intestino delgado superior en comparación con los segmentos distales. Se demostró que la ciclosporina y el talinolol se absorbían cada vez menos cuando se administraban en regiones más profundas del intestino humano. Dado que ambos compuestos son sustratos bien establecidos de la gp-P, este fenómeno de absorción dependiente del sitio parece estar causado por la disminución de los niveles de expresión de la gp-P intestinal que contrarresta la captación del fármaco en los enterocitos. Además, se informó que la permeabilidad efectiva de atenolol, metoprolol, cimetidina y furosemida fue notablemente menor en el íleon en comparación con el yeyuno en sujetos sanos. Estos datos verificaron que la absorción del fármaco en el intestino inferior es menos efectiva que en las partes superiores, lo que parece ser de gran relevancia para los compuestos con absorción predominantemente duodenal y yeyunal (forma de dosificación de liberación rápida) y sustratos de la gp-P como los antibióticos ß-lactámicos, la furosemida , ciclosporina, talinolol y digoxina.

En consecuencia, en sujetos después de una disección masiva del intestino delgado proximal o después de una cirugía de derivación gástrica en Y de Roux, la ausencia de esta principal área de absorción intestinal conduce a una malabsorción de nutrientes (p. proteínas, vitaminas liposolubles, minerales y oligoelementos como hierro) y se espera que afecte la biodisponibilidad oral de fármacos con "ventana de absorción" en el intestino delgado proximal.

La cirugía de bypass gástrico en Y de Roux, mediante la cual se dislocan el estómago, el duodeno y partes del yeyuno del paso intestinal continuo del quimo, es la opción quirúrgica estándar de oro para tratar las adipositas mórbidas. Se demostró que el método reduce significativamente el peso corporal y la comorbilidad relacionada con la obesidad. Hoy en día, esta intervención quirúrgica es la cirugía bariátrica más utilizada (EE. UU.: aproximadamente 150.000/año) y su aplicación sigue aumentando.

A pesar de su amplio uso y del riesgo bien documentado de deficiencias nutricionales, se sabe muy poco sobre las consecuencias farmacocinéticas y los mecanismos de adaptación intestinal en estos pacientes que a menudo están sujetos a terapia con múltiples medicamentos. Se asumió que el área de superficie intestinal reducida y el tiempo reducido para la desintegración y disolución del fármaco causados ​​por el tránsito intestinal acelerado en estos pacientes están asociados con una menor absorción intestinal del fármaco. Adicionalmente, esto podría verse afectado por la reducción de la producción de ácido clorhídrico gástrico al disminuir la solubilidad en el caso de fármacos alcalinos. Sin embargo, es posible que los procesos compensatorios de otros segmentos intestinales puedan mejorar la absorción del fármaco, lo que podría significar que los fármacos aún se absorben adecuadamente.

De pacientes con resección de segmentos intestinales inferiores (es decir, yeyuno distal, íleon, colon) como consecuencia de la enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, el llamado síndrome del intestino delgado, se sabe que la farmacocinética de fármacos como digoxina, ciclosporina, cimetidina y levotiroxina se ve notablemente absorción intestinal. Además, se evaluó que en estos pacientes ocurren procesos de adaptación dependientes del tiempo para compensar la pérdida de función del tejido disecado. Por tanto, la dependencia de la nutrición parenteral está disminuyendo o incluso se producirá una plena autonomía intestinal. La variedad de cambios es compleja y depende del estado de la enfermedad subyacente, el área de superficie existente y su integridad funcional. Estos complejos procesos de adaptación son causados ​​por muchos factores de crecimiento, citocinas y hormonas (p. péptido tirosina tirosina (YY), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), péptido similar al glucagón (GLP-2), NT).

La mayoría de los datos sobre procesos de adaptación en el tracto gastrointestinal después de la disección de segmentos intestinales se obtienen en experimentos con animales. Estos datos, sin embargo, no son predictivos de la situación en el hombre. Con respecto a la situación después de la cirugía de derivación gástrica en Y de Roux, no hay información sobre cómo se absorben los medicamentos después de la derivación del estómago, el duodeno y partes del yeyuno.

Por lo tanto, la farmacocinética de tres fármacos de prueba (talinolol, paracetamol y amoxicilina) y la expresión intestinal de enzimas metabolizadoras de fármacos intestinales (p. CYP3A4, UGT) y proteínas transportadoras de fármacos (p. Se medirá P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) antes, poco después (7 días) y un año después de la cirugía de bypass gástrico e intestinal en pacientes con adipositas mórbidas. Se eligió el paracetamol (acetaminofén) porque se absorbe rápida y completamente en todas las partes del intestino. La apariencia en la sangre describe el sitio de disolución del fármaco dentro del intestino. Talinolol representa un sustrato de P-gp bien establecido cuya absorción está limitada por esta proteína transportadora de múltiples fármacos. Finalmente, la amoxicilina actúa como un fármaco de prueba para la captación activa que está mediada por el transportador de péptidos PEPT que se expresa predominantemente en el intestino delgado y es responsable de la captación activa acoplada a H+ de antibióticos ß-lactámicos e inhibidores de la ECA.

Se plantea la hipótesis de que la biodisponibilidad de talinolol y amoxicilina disminuirá significativamente después de la cirugía de derivación gástrica en Y de Roux en comparación con la situación antes de la cirugía. Un año después de la intervención quirúrgica se esperan procesos de adaptación en la expresión de enzimas metabolizadoras de fármacos y transportadores de fármacos que compensen al menos en parte la disminución de la biodisponibilidad de los fármacos sonda.