Biodisponibilidade de Paracetamol, Amoxicilina e Talinolol Antes, Imediatamente e Um Ano Após a Operação de Bypass Gástrico

A absorção intestinal de fármacos parece ser um processo muito complexo caracterizado pelo trânsito gastrointestinal, desintegração das formas farmacêuticas, dissolução do fármaco no lúmen intestinal, processos de captação ativa e passiva, metabolismo da mucosa (por exemplo, citocromo P450 (CYP), UGT, sulfotransferase (SULT) enzimas) e transporte de efluxo por vários transportadores de cassete de ligação de trifosfato de adenosina (ABC) como P-glicoproteína, proteína associada à resistência a múltiplas drogas (MRP) 2 ou proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). Ao longo do trato gastrointestinal, o intestino delgado superior (i.e. duodeno, jejuno proximal) representa o principal local de absorção de nutrientes e drogas, oferecendo uma área de absorção apropriadamente grande de quase 200 m². Dentro deste segmento intestinal, há uma alta expressão de vários transportadores fisiológicos relevantes para a absorção de nutrientes como carboidratos (p. GLUTs), ácidos graxos (MCTs, FATs), peptídeos (PEPTs), esteróis (NPC1L1) e ácidos biliares (ASBT) que estão localizados exclusivamente no intestino delgado. Além disso, agora está bem estabelecido que há uma alta expressão intestinal de enzimas metabolizadoras de fase I e II, bem como transportadores de efluxo de drogas, sendo responsáveis ​​pelo alto metabolismo de primeira passagem de muitos compostos como ciclosporina, nifedipina, midazolam ou estatinas. Aparentemente, há um gradiente de expressão distinto ao longo do intestino delgado (p. diminuindo os níveis de P-gp e CYP3A4, mas aumentando para MRP2). Por outro lado, o cólon apresenta apenas quantidades insignificantes de enzimas e transportadores ativos de absorção e eliminação. Portanto, a extensão da absorção do fármaco pelo intestino depende principalmente do local de liberação do fármaco no intestino e, portanto, depende da forma farmacêutica administrada, das propriedades físico-químicas do fármaco e das condições fisiológicas individuais.

Devido ao fato de que, em circunstâncias fisiológicas, há apenas uma baixa expressão de P-gp nas partes superiores do intestino (ou seja, duodeno e jejuno), cria-se uma "janela de absorção" funcional que permite a absorção preferencial de fármacos nesta região proximal do intestino delgado. Isso também é suportado pela área de superfície marcadamente maior do intestino delgado superior em comparação com os segmentos distais. Foi demonstrado que a ciclosporina e o talinolol eram cada vez menos absorvidos quando administrados em regiões mais profundas do intestino humano. Uma vez que ambos os compostos são substratos de P-gp bem estabelecidos, esse fenômeno de absorção dependente do local parece ser causado pela diminuição dos níveis de expressão da P-gp intestinal que contraria a absorção de drogas nos enterócitos. Além disso, foi relatado que a permeabilidade efetiva de atenolol, metoprolol, cimetidina e furosemida foi acentuadamente menor no íleo em comparação com o jejuno em indivíduos saudáveis. Esses dados verificaram que a absorção do fármaco no intestino inferior é menos eficaz do que nas partes superiores, o que parece ser de relevância excepcional para compostos com absorção predominantemente duodenal e jejunal (forma farmacêutica de liberação rápida) e substratos da P-gp como antibióticos ß-lactâmicos, furosemida , ciclosporina, talinolol e digoxina.

Consequentemente, em indivíduos após dissecção maciça do intestino delgado proximal ou após cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux, a ausência desta principal área de absorção intestinal leva à má absorção de nutrientes (p. proteínas, vitaminas lipossolúveis, minerais e oligoelementos como ferro) e espera-se que afete a biodisponibilidade oral de drogas com "janela de absorção" no intestino delgado proximal.

A cirurgia de derivação gástrica em Y de Roux, pela qual o estômago, o duodeno e partes do jejuno são deslocados da passagem intestinal contínua do quimo, é a opção cirúrgica padrão-ouro para tratar adiposidades mórbidas. O método demonstrou reduzir significativamente o peso corporal e a comorbidade relacionada à obesidade. Hoje, esta intervenção cirúrgica é a cirurgia bariátrica mais utilizada (EUA: aproximadamente 150.000/ano) e a sua aplicação continua a aumentar.

Apesar de sua ampla utilização e do risco bem documentado de deficiências nutricionais, pouco se sabe sobre as consequências farmacocinéticas e os mecanismos de adaptação intestinal nesses pacientes frequentemente submetidos à terapia medicamentosa múltipla. Supôs-se que a área reduzida da superfície intestinal e o tempo reduzido para desintegração e dissolução do fármaco causados ​​pelo trânsito intestinal acelerado nesses pacientes estão associados à absorção intestinal diminuída do fármaco. Além disso, isso pode ser afetado pela produção reduzida de ácido clorídrico gástrico, diminuindo a solubilidade no caso de drogas alcalinas. No entanto, é possível que os processos compensatórios por outros segmentos intestinais possam melhorar a absorção do medicamento, o que pode significar que os medicamentos ainda são absorvidos adequadamente.

De pacientes com ressecção de segmentos intestinais inferiores (i.e. jejuno distal, íleo, cólon) em conseqüência da doença de Crohn ou colite ulcerativa, a chamada síndrome do intestino delgado, sabe-se que a farmacocinética de drogas como digoxina, ciclosporina, cimetidina e levotiroxina é marcadamente influenciada na forma de redução distinta absorção intestinal. Além disso, foi avaliado que processos de adaptação dependentes do tempo ocorrem nesses pacientes para compensar a perda de função do tecido dissecado. Assim, a dependência da nutrição parenteral vai diminuindo ou até mesmo a plena autonomia intestinal ocorrerá. A variedade de alterações é complexa e dependente do estado da doença subjacente, da área de superfície existente e da sua integridade funcional. Esses complexos processos de adaptação são causados ​​por muitos fatores de crescimento, citocinas e hormônios (p. peptídeo tirosina tirosina (YY), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), fator de crescimento epidérmico (EGF), peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-2), NT).

A maioria dos dados sobre processos adaptativos no trato gastrointestinal após a dissecação de segmentos intestinais são obtidos em experimentos com animais. Esses dados, no entanto, não são preditivos para a situação no homem. Com relação à situação após a cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux, não há informações sobre como as drogas são absorvidas após o bypass do estômago, duodeno e partes do jejuno.

Portanto, a farmacocinética de três drogas sonda (talinolol, paracetamol e amoxicilina) e a expressão intestinal de enzimas metabolizadoras de drogas intestinais (ex. CYP3A4, UGTs) e proteínas de transporte de drogas (ex. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) antes, logo após (7 dias) e um ano após a cirurgia de bypass gástrico e intestinal em pacientes com adiposidades mórbidas serão medidos. O paracetamol (acetaminofeno) foi escolhido porque é rápida e completamente absorvido por todas as partes do intestino. A aparência no sangue descreve o local de dissolução do fármaco no intestino. O talinolol representa um substrato P-gp bem estabelecido, cuja absorção é limitada por esta proteína transportadora de múltiplas drogas. Finalmente, a amoxicilina atua como um fármaco sonda para captação ativa que é mediada pelo transportador peptídico PEPT que é expresso predominantemente no intestino delgado e responsável pela captação acoplada ao H+ ativo de antibióticos ß-lactâmicos e inibidores da ECA.

Supõe-se que a biodisponibilidade de talinolol e amoxicilina será significativamente diminuída após a cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux em comparação com a situação antes da cirurgia. Um ano após a intervenção cirúrgica, são esperados processos de adaptação na expressão de enzimas metabolizadoras de drogas e transportadores de drogas que compensam, pelo menos em parte, a diminuição da biodisponibilidade das drogas sonda.