Biodostępność paracetamolu, amoksycyliny i talinololu przed, bezpośrednio i rok po operacji bajpasu żołądka

Wchłanianie leku w jelitach wydaje się być bardzo złożonym procesem charakteryzującym się pasażem przez przewód pokarmowy, rozpadem postaci dawkowania, rozpuszczaniem leku w świetle jelita, procesami aktywnego i biernego wchłaniania, metabolizmem śluzówkowym (np. przez cytochrom P450 (CYP), UGT, sulfotransferazę (SULT) enzymy) i transport wypływowy przez kilka transporterów kasety wiążącej trójfosforan adenozyny (ABC) jako glikoproteina P, białko związane z opornością wielolekową (MRP) 2 lub białko oporności raka piersi (BCRP). Wzdłuż przewodu pokarmowego górne jelito cienkie (tj. dwunastnica, proksymalne jelito czcze) stanowi główne miejsce wchłaniania składników odżywczych i leków, oferując odpowiednio dużą powierzchnię wchłaniania wynoszącą blisko 200 m². W obrębie tego odcinka jelita występuje wysoka ekspresja kilku istotnych fizjologicznie nośników wychwytu składników odżywczych w postaci węglowodanów (np. GLUT), kwasy tłuszczowe (MCT, FAT), peptydy (PEPT), sterole (NPC1L1) i kwasy żółciowe (ASBT), które znajdują się wyłącznie w jelicie cienkim. Ponadto, obecnie dobrze wiadomo, że istnieje wysoka ekspresja jelitowa enzymów metabolizujących fazy I i II, jak również transporterów wypływu leków, które są odpowiedzialne za wysoki metabolizm pierwszego przejścia wielu związków, takich jak cyklosporyna, nifedypina, midazolam lub statyny. Najwyraźniej wzdłuż jelita cienkiego występuje wyraźny gradient ekspresji (np. malejące poziomy P-gp i CYP3A4, ale wzrastające dla MRP2). Z drugiej strony okrężnica zawiera tylko znikome ilości enzymów i aktywnych nośników wychwytu i eliminacji. Dlatego stopień wchłaniania leku z jelita zależy głównie od miejsca uwolnienia leku w jelicie, a więc od podanej postaci dawkowania, właściwości fizykochemicznych leku oraz indywidualnych warunków fizjologicznych.

Ze względu na fakt, że w warunkach fizjologicznych ekspresja P-gp w górnych partiach jelita (tj. dwunastnicy i jelita czczego) powstaje funkcjonalne „okno wchłaniania”, które umożliwia korzystne wchłanianie leków w tych proksymalnych obszarach jelita cienkiego. Potwierdza to również wyraźnie większa powierzchnia górnego odcinka jelita cienkiego w porównaniu z odcinkami dystalnymi. Wykazano, że cyklosporyna i talinolol były wchłaniane w coraz mniejszym stopniu po podaniu do głębszych rejonów jelita człowieka. Ponieważ oba związki są dobrze znanymi substratami P-gp, wydaje się, że to zależne od miejsca zjawisko wchłaniania jest spowodowane zmniejszającymi się poziomami ekspresji jelitowej P-gp przeciwdziałającej wychwytowi leków przez enterocyty. Dodatkowo stwierdzono, że efektywna przepuszczalność atenololu, metoprololu, cymetydyny i furosemidu była znacznie mniejsza w jelicie krętym w porównaniu z jelitem czczym u osób zdrowych. Dane te potwierdziły, że wchłanianie leku w jelicie dolnym jest mniej skuteczne niż w górnych odcinkach, co wydaje się mieć szczególne znaczenie dla związków wchłanianych głównie przez dwunastnicę i jelito czcze (postać dawkowania o szybkim uwalnianiu) oraz substratów P-gp, takich jak antybiotyki ß-laktamowe, furosemid , cyklosporyna, talinolol i digoksyna.

W konsekwencji u osób po masywnym wypreparowaniu proksymalnego odcinka jelita cienkiego lub po operacji pomostowania żołądka metodą Roux-en-Y brak tego głównego obszaru wchłaniania jelitowego prowadzi do złego wchłaniania składników odżywczych (np. białko, witaminy rozpuszczalne w tłuszczach, minerały i pierwiastki śladowe, takie jak żelazo) i oczekuje się, że wpłynie na doustną dostępność biologiczną leków z „oknem wchłaniania” w proksymalnej części jelita cienkiego.

Operacja pomostowania żołądka Roux-en-Y, polegająca na przemieszczeniu żołądka, dwunastnicy i części jelita czczego z ciągłego pasażu jelitowego treści pokarmowej, jest chirurgicznym złotym standardem w leczeniu chorobliwej tkanki tłuszczowej. Wykazano, że metoda znacząco zmniejsza masę ciała i współistniejące choroby związane z otyłością. Obecnie ta interwencja chirurgiczna jest najczęściej stosowaną operacją bariatryczną (USA: około 150 000 rocznie), a jej zastosowanie wciąż rośnie.

Pomimo szerokiego stosowania i dobrze udokumentowanego ryzyka wystąpienia niedoborów składników odżywczych, niewiele wiadomo o konsekwencjach farmakokinetycznych i mechanizmach adaptacyjnych jelit u tych pacjentów, którzy często są poddawani terapii wielolekowej. Przyjęto, że zmniejszona powierzchnia jelit oraz skrócony czas rozpadu i rozpuszczania leku spowodowany przyspieszonym pasażem jelitowym u tych pacjentów są związane z obniżonym wchłanianiem leku w jelitach. Dodatkowo może na to wpływać zmniejszona produkcja kwasu solnego w żołądku poprzez obniżenie rozpuszczalności w przypadku leków o odczynie zasadowym. Jednak możliwe jest, że procesy kompensacyjne zachodzące w innych odcinkach jelita mogą poprawić wchłanianie leku, co może oznaczać, że leki są nadal odpowiednio wchłaniane.

Od pacjentów po resekcji dolnych odcinków jelita (tj. dystalny odcinek jelita czczego, jelita krętego, okrężnicy) w następstwie choroby Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, tzw. wchłanianie jelitowe. Ponadto oceniono, że u tych pacjentów zachodzą zależne od czasu procesy adaptacyjne, mające na celu zrekompensowanie utraty funkcji wypreparowanej tkanki. Zmniejsza się zatem zależność od żywienia pozajelitowego lub dochodzi nawet do pełnej autonomii jelit. Różnorodność zmian jest złożona i zależy od stanu choroby podstawowej, istniejącej powierzchni i jej integralności funkcjonalnej. Za te złożone procesy adaptacyjne odpowiada wiele czynników wzrostu, cytokin i hormonów (m.in. peptyd tyrozyna tyrozyna (YY), insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF), naskórkowy czynnik wzrostu (EGF), peptyd glukagonopodobny (GLP-2), NT).

Większość danych na temat procesów adaptacyjnych w przewodzie pokarmowym po preparowaniu odcinków jelita uzyskuje się w doświadczeniach na zwierzętach. Dane te nie są jednak predykcyjne dla sytuacji człowieka. W odniesieniu do sytuacji po operacji pomostowania żołądka metodą Roux-en-Y brak jest informacji na temat wchłaniania leków po pominięciu żołądka, dwunastnicy i części jelita czczego.

Dlatego farmakokinetyka trzech leków sondujących (talinololu, paracetamolu i amoksycyliny) oraz jelitowa ekspresja enzymów jelitowych metabolizujących leki (np. CYP3A4, UGT) oraz białek transportujących leki (np. Oznaczone zostaną P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) przed, krótko po (7 dni) i rok po operacji pomostowania żołądka i jelit u pacjentów z chorobliwą tkanką tłuszczową. Wybrano paracetamol (acetaminofen), ponieważ jest szybko i całkowicie wchłaniany ze wszystkich części jelita. Wygląd we krwi opisuje miejsce rozpuszczenia leku w jelicie. Talinolol jest dobrze znanym substratem P-gp, którego wchłanianie jest ograniczone przez to wielolekowe białko transportujące. Wreszcie, amoksycylina działa jako lek-sonda do aktywnego wychwytu, w którym pośredniczy transporter peptydowy PEPT, którego ekspresja występuje głównie w jelicie cienkim i odpowiada za aktywny wychwyt antybiotyków ß-laktamowych i inhibitorów ACE, sprzężony z H+.

Przypuszcza się, że biodostępność talinololu i amoksycyliny po operacji pomostowania żołądka metodą Roux-en-Y ulegnie znacznemu zmniejszeniu w porównaniu z sytuacją przed operacją. Rok po interwencji chirurgicznej spodziewane są procesy adaptacyjne w ekspresji enzymów metabolizujących leki i transporterów leków, które przynajmniej częściowo kompensują spadek biodostępności badanych leków.