Biotillgänglighet av paracetamol, amoxicillin och talinolol före, omedelbart och ett år efter gastric bypass-operation

Intestinal läkemedelsabsorption tycks vara en mycket komplex process som kännetecknas av gastrointestinal transit, sönderdelning av doseringsformer, läkemedelsupplösning i tarmens lumen, aktiva och passiva upptagsprocesser, mukosal metabolism (t.ex. av cytokrom P450 (CYP), UGT, sulfotransferas (SULT) enzymer) och effluxtransport av flera adenosintrifosfatbindande kassetter (ABC) transportörer som P-glykoprotein, multiläkemedelsresistensassocierat protein (MRP) 2 eller bröstcancerresistensprotein (BCRP). Längs mag-tarmkanalen, den övre tunntarmen (dvs. tolvfingertarmen, proximal jejunum) representerar den huvudsakliga platsen för absorption av näringsämnen och läkemedel med en lämpligt stor absorptionsyta på nästan 200 m². Inom detta tarmsegment finns det ett högt uttryck av flera fysiologiskt relevanta upptagsbärare för näringsämnen som kolhydrater (t.ex. GLUT), fettsyror (MCT, FAT), peptider (PEPT), steroler (NPC1L1) och gallsyror (ASBT) som uteslutande finns i tunntarmen. Dessutom är det nu väl etablerat att det finns ett högt intestinalt uttryck av fas I & II metaboliserande enzymer såväl som läkemedelsutflödestransportörer som är ansvariga för den höga first-pass metabolismen av många föreningar som cyklosporin, nifedipin, midazolam eller statiner. Tydligen finns det en distinkt uttrycksgradient längs tunntarmen (t.ex. minskande nivåer av P-gp och CYP3A4 men ökar för MRP2). Å andra sidan har tjocktarmen endast försumbara mängder enzymer och aktiva upptags- och elimineringsbärare. Därför är graden av läkemedelsabsorption från tarmen huvudsakligen beroende av tarmstället för läkemedelsfrigöring och, sålunda, beroende på den administrerade doseringsformen, läkemedlets fysikalisk-kemiska egenskaper och de individuella fysiologiska förhållandena.

På grund av det faktum att det under fysiologiska omständigheter endast finns ett lågt uttryck av P-gp i de övre delarna av tarmen (dvs. tolvfingertarmen och jejunum), skapas ett funktionellt "absorptionsfönster" som möjliggör den föredragna absorptionen av läkemedel i dessa proximala regioner av tunntarmen. Detta stöds också av den markant högre ytan av den övre tunntarmen jämfört med distala segment. Det visades att cyklosporin och talinolol absorberades allt mindre när de levererades till djupare områden av den mänskliga tarmen. Eftersom båda föreningarna är väletablerade P-gp-substrat, verkar detta platsberoende absorptionsfenomen vara orsakat av de minskande uttrycksnivåerna av intestinalt P-gp som motverkar läkemedelsupptag i enterocyter. Dessutom rapporterades att den effektiva permeabiliteten för atenolol, metoprolol, cimetidin och furosemid var markant lägre i ileum jämfört med jejunum hos friska försökspersoner. Dessa data verifierade att läkemedelsabsorption i nedre tarmen är mindre effektiv än i övre delar, vilket verkar vara av enastående relevans för föreningar med övervägande duodenal och jejunal absorption (doseringsform för snabb frisättning) och P-gp-substrat som ß-laktamantibiotika, furosemid ciklosporin, talinolol och digoxin.

Följaktligen, hos försökspersoner efter massiv dissektion av den proximala tunntarmen eller efter Roux-en-Y gastric bypass-operation, leder frånvaron av detta huvudsakliga tarmabsorptionsområde till malabsorption av näringsämnen (t. protein, fettlösliga vitaminer, mineraler och spårämnen som järn) och förväntas påverka den orala biotillgängligheten av läkemedel med "absorptionsfönster" i den proximala tunntarmen.

Roux-en-Y gastric bypass-kirurgi, genom vilken magen, tolvfingertarmen och delar av jejunum förskjuts från den kontinuerliga tarmpassagen av chymen, är det kirurgiska guldstandardalternativet för att behandla sjukliga adipositas. Metoden visade sig signifikant minska kroppsvikt och fetma-relaterad komorbiditet. Idag är detta kirurgiska ingrepp den mest använda bariatriska operationen (USA: cirka 150 000/år) och dess tillämpning ökar fortfarande.

Trots dess utbredda användning och den väldokumenterade risken för näringsbrist, är endast mycket lite känt om de farmakokinetiska konsekvenserna och tarmens anpassningsmekanismer hos dessa patienter som ofta utsätts för flera läkemedelsbehandlingar. Det antogs att den minskade tarmens yta och den minskade tiden till läkemedelsupplösning och upplösning orsakad av accelererad intestinal transitering hos dessa patienter är associerade med minskad intestinal läkemedelsabsorption. Dessutom kan detta påverkas av den minskade produktionen av magsaltsyra genom att sänka lösligheten vid alkaliska läkemedel. Det är dock möjligt att kompensatoriska processer av andra tarmsegment kan förbättra läkemedelsabsorptionen, vilket kan innebära att läkemedel fortfarande absorberas tillräckligt.

Från patienter med resektion av nedre tarmsegment (dvs. distala jejunum, ileum, tjocktarm) till följd av Crohns sjukdom eller ulcerös kolit, det så kallade tunntarmssyndromet, är det känt att farmakokinetiken för läkemedel som digoxin, ciklosporin, cimetidin och levotyroxin påverkas markant i form av tydligt reducerad tarmens absorption. Vidare bedömdes det att tidsberoende anpassningsprocesser inträffar hos dessa patienter för att kompensera för funktionsbortfallet hos den dissekerade vävnaden. Därför minskar beroendet av parenteral näring eller till och med full tarmautonomi. Mångfalden av förändringar är komplexa och beror på statusen för den underliggande sjukdomen, den befintliga ytan och dess funktionella integritet. Dessa komplexa anpassningsprocesser orsakas av många tillväxtfaktorer, cytokiner och hormoner (t. peptidtyrosintyrosin (YY), insulinliknande tillväxtfaktor (IGF), epidermal tillväxtfaktor (EGF), glukagonliknande peptid (GLP-2), NT).

De flesta data om adaptiva processer i mag-tarmkanalen efter dissektion av tarmsegment erhålls i djurförsök. Dessa data är dock inte prediktiva för situationen hos människan. När det gäller situationen efter Roux-en-Y gastric bypass-operation finns ingen information om hur läkemedel tas upp efter bypass av magsäcken, tolvfingertarmen och delar av jejunum.

Därför är farmakokinetiken för tre probläkemedel (talinolol, paracetamol och amoxicillin) och intestinalt uttryck av läkemedelsmetaboliserande enzymer i tarmen (t.ex. CYP3A4, UGT) och läkemedelstransportproteiner (t.ex. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) före, strax efter (7 dagar) och ett år efter mag- och tarmbypass-operationen hos patienter med sjuklig adipositas kommer att mätas. Paracetamol (acetaminophen) valdes eftersom det snabbt och fullständigt absorberas från alla delar av tarmen. Utseende i blod beskriver platsen för läkemedelsupplösning i tarmen. Talinolol representerar ett väl etablerat P-gp-substrat vars absorption begränsas av detta multiläkemedelstransporterande protein. Slutligen fungerar amoxicillin som ett probläkemedel för aktivt upptag som förmedlas av peptidtransportören PEPT som huvudsakligen uttrycks i tunntarmen och ansvarar för aktivt H+-kopplat upptag av ß-laktamantibiotika och ACE-hämmare.

Det antas att biotillgängligheten av talinolol och amoxicillin kommer att minska signifikant efter Roux-en-Y gastric bypass-operation jämfört med situationen före operationen. Ett år efter det kirurgiska ingreppet förväntas anpassningsprocesser i uttryck av läkemedelsmetaboliserande enzymer och läkemedelstransportörer som åtminstone delvis kompenserar för minskningen av biotillgängligheten av probläkemedlen.