Biotilgjengelighet av paracetamol, amoxicillin og talinolol før, umiddelbart og ett år etter gastrisk bypassoperasjon

Intestinal medikamentabsorpsjon ser ut til å være en svært kompleks prosess preget av gastrointestinal transitt, desintegrasjon av doseringsformer, legemiddeloppløsning i tarmlumen, aktive og passive opptaksprosesser, slimhinnemetabolisme (f.eks. ved cytokrom P450 (CYP), UGT, sulfotransferase (SULT) enzymer) og efflukstransport av flere adenosintrifosfatbindende kassetter (ABC) transportører som P-glykoprotein, multimedikamentresistensassosiert protein (MRP) 2 eller brystkreftresistensprotein (BCRP). Langs mage-tarmkanalen, øvre tynntarm (dvs. tolvfingertarmen, proksimal jejunum) representerer hovedstedet for absorpsjon av næringsstoffer og medikamenter med et passende stort absorpsjonsområde på nesten 200 m². Innenfor dette tarmsegmentet er det et høyt uttrykk for flere fysiologisk relevante opptaksbærere for næringsstoffer som karbohydrater (f. GLUT), fettsyrer (MCT, FAT), peptider (PEPT), steroler (NPC1L1) og gallesyrer (ASBT) som utelukkende er lokalisert i tynntarmen. Videre er det nå godt etablert at det er en høy intestinal ekspresjon av fase I og II metaboliserende enzymer, så vel som medikamentutstrømningstransportører som er ansvarlige for den høye første-pass metabolismen av mange forbindelser som cyklosporin, nifedipin, midazolam eller statiner. Tilsynelatende er det en distinkt uttrykksgradient langs tynntarmen (f.eks. synkende nivåer av P-gp og CYP3A4, men økende for MRP2). På den andre siden har tykktarmen bare ubetydelige mengder enzymer og aktive opptaks- og eliminasjonsbærere. Derfor er omfanget av medikamentabsorpsjon fra tarmen hovedsakelig avhengig av tarmstedet for frigjøring av medikamenter og dermed avhengig av den administrerte doseringsformen, de fysisk-kjemiske egenskapene til legemidlet og de individuelle fysiologiske tilstandene.

På grunn av det faktum at det under fysiologiske omstendigheter bare er et lavt uttrykk av P-gp i de øvre delene av tarmen (dvs. tolvfingertarmen og jejunum), opprettes et funksjonelt "absorpsjonsvindu" som muliggjør foretrukket absorpsjon av medikamenter i disse proksimale regionene av tynntarmen. Dette støttes også av det markant høyere overflatearealet av øvre tynntarm sammenlignet med distale segmenter. Det ble vist at ciklosporin og talinolol ble stadig mindre absorbert når de ble levert til dypere områder av den menneskelige tarmen. Siden begge forbindelsene er veletablerte P-gp-substrater, ser dette stedsavhengige absorpsjonsfenomenet ut til å være forårsaket av de synkende ekspresjonsnivåene av intestinalt P-gp som motvirker medikamentopptak i enterocytter. I tillegg ble det rapportert at den effektive permeabiliteten til atenolol, metoprolol, cimetidin og furosemid var markant lavere i ileum sammenlignet med jejunum hos friske personer. Disse dataene bekreftet at medikamentabsorpsjon i nedre tarm er mindre effektiv enn i øvre deler, noe som ser ut til å være av enestående relevans for forbindelser med hovedsakelig duodenal og jejunal absorpsjon (doseform med hurtig frigjøring) og P-gp-substrater som ß-laktamantibiotika, furosemid , cyklosporin, talinolol og digoksin.

Følgelig, hos forsøkspersoner etter massiv disseksjon av den proksimale tynntarmen eller etter Roux-en-Y gastrisk bypass-operasjon, fører fravær av dette viktigste intestinale absorpsjonsområdet til malabsorpsjon av næringsstoffer (f. protein, fettløselige vitaminer, mineraler og sporstoffer som jern) og forventes å påvirke den orale biotilgjengeligheten til legemidler med "absorpsjonsvindu" i den proksimale tynntarmen.

Roux-en-Y gastrisk bypass-operasjon, hvor magen, tolvfingertarmen og deler av jejunum forskyves fra den kontinuerlige tarmpassasjen av chymen, er det kirurgiske gullstandardalternativet for å behandle sykelig adipositas. Metoden ble vist å redusere kroppsvekt og fedmerelatert komorbiditet betydelig. I dag er denne kirurgiske intervensjonen den mest brukte fedmekirurgien (USA: ca. 150 000/år) og bruken av den øker fortsatt.

Til tross for utstrakt bruk og den veldokumenterte risikoen for næringsmangel, er det bare svært lite kjent om de farmakokinetiske konsekvensene og tarmtilpasningsmekanismene hos disse pasientene som ofte utsettes for multippel medikamentell behandling. Det ble antatt at det reduserte tarmoverflatearealet og den reduserte tiden til legemiddeloppløsning og oppløsning forårsaket av akselerert tarmpassasje hos disse pasientene er assosiert med redusert legemiddelabsorpsjon i tarmen. I tillegg kan dette påvirkes av redusert produksjon av magesaltsyre ved å redusere løseligheten ved alkaliske legemidler. Det er imidlertid mulig at kompenserende prosesser av andre tarmsegmenter kan forbedre legemiddelabsorpsjonen, noe som kan bety at legemidler fortsatt absorberes tilstrekkelig.

Fra pasienter med reseksjon av nedre tarmsegmenter (dvs. distal jejunum, ileum, tykktarm) som følge av Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, såkalt tynntarmsyndrom, er det kjent at farmakokinetikken til medikamenter som digoksin, cyklosporin, cimetidin og levotyroksin er markert påvirket i form av tydelig redusert intestinal absorpsjon. Videre ble det vurdert at tidsavhengige tilpasningsprosesser forekommer hos disse pasientene for å kompensere for funksjonstapet til det dissekerte vevet. Derfor er avhengigheten av parenteral ernæring avtagende eller til og med full tarmautonomi. Variasjonen av endringer er kompleks og avhengig av tilstanden til den underliggende sykdommen, det eksisterende overflatearealet og dens funksjonelle integritet. Disse komplekse tilpasningsprosessene er forårsaket av mange vekstfaktorer, cytokiner og hormoner (f. peptid tyrosin tyrosin (YY), insulinlignende vekstfaktor (IGF), epidermal vekstfaktor (EGF), glukagonlignende peptid (GLP-2), NT).

De fleste data om adaptive prosesser i mage-tarmkanalen etter disseksjon av tarmsegmenter er innhentet i dyreforsøk. Disse dataene er imidlertid ikke prediktive for menneskets situasjon. Når det gjelder situasjonen etter Roux-en-Y gastrisk bypass-operasjon, er det ingen informasjon om hvordan legemidler tas opp etter bypass av magesekk, tolvfingertarmen og deler av jejunum.

Derfor er farmakokinetikken til tre probemedisiner (talinolol, paracetamol og amoxicillin) og tarmekspresjon av intestinale legemiddelmetaboliserende enzymer (f.eks. CYP3A4, UGT) og medikamenttransportproteiner (f.eks. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) før, kort tid etter (7 dager) og ett år etter gastrisk og intestinal bypass-operasjon hos pasienter med sykelig adipositas vil bli målt. Paracetamol (acetaminophen) ble valgt fordi det absorberes raskt og fullstendig fra alle deler av tarmen. Utseende i blod beskriver stedet for medikamentoppløsning i tarmen. Talinolol representerer et veletablert P-gp-substrat som absorpsjon begrenses av dette multilegemiddeltransporterende proteinet. Til slutt virker amoxicillin som et probemedisin for aktivt opptak som formidles av peptidtransportøren PEPT som hovedsakelig kommer til uttrykk i tynntarmen og er ansvarlig for aktivt H+-koblet opptak av ß-laktamantibiotika og ACE-hemmere.

Det antas at biotilgjengeligheten av talinolol og amoxicillin vil bli betydelig redusert etter Roux-en-Y gastrisk bypass-operasjon sammenlignet med situasjonen før operasjonen. Ett år etter det kirurgiske inngrepet forventes tilpasningsprosesser i uttrykk for legemiddelmetaboliserende enzymer og medikamenttransportører som i det minste delvis kompenserer for reduksjonen i biotilgjengeligheten til probemedikamentene.