위 우회 수술 전, 직후 및 1년 후 파라세타몰, 아목시실린 및 탈리놀롤의 생체 이용률

장내 약물 흡수는 위장관 통과, 제형의 분해, 장 내강 내 약물 용해, 능동 및 수동 흡수 과정, 점막 대사(예: 시토크롬 P450(CYP), UGT, 설포트랜스퍼라제(SULT)를 특징으로 하는 매우 복잡한 과정인 것으로 보입니다. 효소) 및 P-당단백질, 다약제 내성 관련 단백질(MRP) 2 또는 유방암 내성 단백질(BCRP)과 같은 여러 아데노신 삼인산 결합 카세트(ABC) 수송체에 의한 유출 수송. 위장관을 따라 상부 소장(즉, 십이지장, 근위 공장)은 거의 200m²에 달하는 적절하게 큰 흡수 면적을 제공하는 영양소 및 약물의 주요 흡수 부위를 나타냅니다. 이 창자 세그먼트 내에서 탄수화물과 같은 영양소에 대한 몇 가지 생리학적 관련 섭취 운반체가 많이 발현됩니다(예: GLUTs), 지방산(MCTs, FATs), 펩타이드(PEPTs), 스테롤(NPC1L1) 및 담즙산(ASBT)은 소장에만 독점적으로 위치합니다. 또한, 사이클로스포린, 니페디핀, 미다졸람 또는 스타틴과 같은 많은 화합물의 높은 1차 통과 대사를 담당하는 약물 유출 수송체뿐만 아니라 1상 및 2상 대사 효소의 높은 장 발현이 있다는 것이 이제 잘 확립되었습니다. 분명히 소장을 따라 뚜렷한 발현 구배가 있습니다(예: P-gp 및 CYP3A4의 수준은 감소하지만 MRP2의 경우 증가함). 반면에 결장은 무시할 수 있는 양의 효소와 활성 흡수 및 제거 운반체를 특징으로 합니다. 따라서 장에서 약물이 흡수되는 정도는 주로 약물이 방출되는 장 부위에 따라 달라지므로 투여 제형, 약물의 물리화학적 특성 및 개인의 생리학적 조건에 따라 달라진다.

사실로 인해, 생리학적 상황에서 장의 상부(즉, 십이지장 및 공장), 기능적 "흡수 창"이 생성되어 소장의 이러한 근위 영역에서 약물의 바람직한 흡수를 가능하게 합니다. 이것은 또한 원위 분절에 비해 상부 소장의 현저하게 더 높은 표면적에 의해 뒷받침됩니다. 사이클로스포린과 탈리놀롤은 인간 장의 더 깊은 영역으로 전달될 때 점점 덜 흡수되는 것으로 나타났습니다. 두 화합물 모두 잘 확립된 P-gp 기질이기 때문에, 이 부위 의존적 흡수 현상은 장세포로의 중화 약물 흡수를 억제하는 장 P-gp의 발현 수준이 감소함에 따라 발생하는 것으로 보입니다. 또한 건강한 피험자에서 atenolol, metoprolol, cimetidine, furosemide의 유효투과성은 공장에 비해 회장에서 현저하게 낮은 것으로 보고되었다. 이러한 데이터는 십이지장 및 공장 흡수가 우세한 화합물(빠른 방출 투여 형태) 및 ß-락탐 항생제, 푸로세마이드와 같은 P-gp 기질에 대해 탁월한 관련성이 있는 것으로 보이는 상부에서보다 낮은 장에서의 약물 흡수가 덜 효과적이라는 것을 확인했습니다. , 사이클로스포린, 탈리놀롤 및 디곡신.

결과적으로, 근위부 소장의 대량 해부 후 또는 Roux-en-Y 위 우회 수술 후 피험자에서 이 주요 장 흡수 영역의 부재는 영양소의 흡수 장애(예: 단백질, 지용성 비타민, 미네랄 및 철분과 같은 미량 원소) 및 근위 소장에 "흡수 창"이 있는 약물의 경구 생체이용률에 영향을 미칠 것으로 예상됩니다.

Roux-en-Y 위우회술은 위, 십이지장 및 공장의 일부가 유미즙의 연속적인 장 통로에서 탈구되는 것으로 병적 지방증을 치료하기 위한 외과적 금본위제 옵션입니다. 이 방법은 체중과 비만 관련 합병증을 상당히 감소시키는 것으로 나타났습니다. 오늘날, 이 외과적 개입은 가장 빈번하게 사용되는 비만 수술(미국: 약 150,000/년)이며 그 적용은 여전히 ​​증가하고 있습니다.

널리 사용되고 영양 결핍의 위험이 잘 기록되어 있음에도 불구하고 종종 여러 약물 요법을 받는 이러한 환자의 약동학 결과 및 장 적응 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 감소된 장 표면적 및 이러한 환자에서 가속된 장 통과로 인한 약물 붕해 및 용해 시간 감소는 감소된 장 약물 흡수와 관련이 있는 것으로 추정되었습니다. 또한 알칼리성 약물의 경우 용해도를 낮추어 위산 생성 감소로 인해 영향을 받을 수 있습니다. 그러나 다른 장 분절에 의한 보상 과정이 약물 흡수를 개선할 수 있으며 이는 약물이 여전히 적절하게 흡수됨을 의미할 수 있습니다.

하부 장 부분 절제술을 받은 환자(즉, 원위 공장, 회장, 결장) 크론병 또는 궤양성 대장염, 소위 소장 증후군의 결과, 디곡신, 사이클로스포린, 시메티딘 및 레보티록신과 같은 약물의 약동학이 현저하게 감소된 형태로 현저하게 영향을 받는 것으로 알려져 있습니다. 장 흡수. 또한, 해부된 조직의 기능 상실을 보상하기 위해 이들 환자에서 시간에 따른 적응 과정이 일어나는 것으로 평가되었다. 따라서 비경구 영양에 대한 의존도가 감소하거나 완전한 장 자율성이 발생합니다. 다양한 변화는 복잡하며 근본적인 질병의 상태, 기존 표면적 및 기능적 무결성에 따라 달라집니다. 이러한 복잡한 적응 과정은 많은 성장 인자, 사이토카인 및 호르몬(예: 펩티드 티로신 티로신(YY), 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 표피 성장 인자(EGF), 글루카곤 유사 펩티드(GLP-2), NT).

장 세그먼트의 해부 후 위장관의 적응 과정에 대한 대부분의 데이터는 동물 실험에서 얻은 것입니다. 그러나 이러한 데이터는 사람의 상황을 예측할 수 없습니다. 루앙와이 위우회술 후 상황과 관련하여 위, 십이지장 및 공장 일부를 우회하여 약물이 어떻게 흡수되는지에 대한 정보는 없습니다.

따라서 세 가지 프로브 약물(talinolol, paracetamol 및 amoxicillin)의 약동학 및 장내 약물 대사 효소(예: CYP3A4, UGTs) 및 약물 수송 단백질(예: P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) 병적 지방증이 있는 환자에서 위 및 장 우회 수술 전, 직후(7일) 및 1년 후를 측정합니다. 파라세타몰(아세트아미노펜)은 소화관의 모든 부분에서 신속하고 완전하게 흡수되기 때문에 선택되었습니다. 혈중 모양은 장 내에서 약물이 용해되는 부위를 나타냅니다. 탈리놀롤은 이 다약물 수송 단백질에 의해 흡수가 제한되는 잘 확립된 P-gp 기질을 나타냅니다. 마지막으로, 아목시실린은 주로 소장에서 발현되고 ß-락탐 항생제 및 ACE 억제제의 활성 H+ 결합 흡수를 담당하는 펩티드 수송체 PEPT에 의해 매개되는 활성 흡수를 위한 탐침 약물로 작용합니다.

Roux-en-Y 위우회술 후 탈리놀롤과 아목시실린의 생체이용률이 수술 전보다 현저히 감소할 것이라는 가설이 있습니다. 외과 개입 1년 후, 적어도 부분적으로 탐침 약물의 생체이용률 감소를 보상하는 약물 대사 효소 및 약물 전달체 발현의 적응 과정이 예상됩니다.