Parasetamolin, amoksisilliinin ja talinololin biologinen hyötyosuus ennen mahalaukun ohitusleikkausta, välittömästi ja vuosi sen jälkeen

Lääkkeiden imeytyminen suolistossa näyttää olevan hyvin monimutkainen prosessi, jolle on tunnusomaista ruoansulatuskanavan kulkeutuminen, annosmuotojen hajoaminen, lääkkeen liukeneminen suoliston ontelossa, aktiiviset ja passiiviset ottoprosessit, limakalvon aineenvaihdunta (esim. sytokromi P450 (CYP), UGT, sulfotransferaasi (SULT)) entsyymit) ja ulosvirtauskuljetus useiden adenosiinitrifosfaattia sitovien kasettien (ABC) kuljettajien toimesta, kuten P-glykoproteiini, monilääkeresistenssiin liittyvä proteiini (MRP) 2 tai rintasyöpäresistenssiproteiini (BCRP). Ruoansulatuskanavaa pitkin ohutsuolen yläosa (ts. pohjukaissuoli, proksimaalinen jejunum) edustaa pääasiallista ravinteiden ja lääkkeiden imeytymispaikkaa ja tarjoaa sopivan suuren, lähes 200 m²:n absorptioalueen. Tässä suolistosegmentissä on runsaasti useiden fysiologisesti merkityksellisten ravintoaineiden oton kantajia, kuten hiilihydraatteja (esim. GLUT:t), rasvahapot (MCT:t, FAT:t), peptidit (PEPT), sterolit (NPC1L1) ja sappihapot (ASBT), jotka sijaitsevat yksinomaan ohutsuolessa. Lisäksi on nyt hyvin todettu, että faasin I ja II metaboloivien entsyymien sekä lääkkeiden ulosvirtauksen kuljettajien ekspressio suolistossa on korkea, mikä on vastuussa monien yhdisteiden, kuten syklosporiinin, nifedipiinin, midatsolaamin tai statiinien, nopeasta ensikierron metaboliasta. Ilmeisesti ohutsuolessa on selkeä ekspressiogradientti (esim. P-gp:n ja CYP3A4:n tasot laskevat, mutta MRP2:n tasot nousevat). Toisaalta paksusuolessa on vain vähäisiä määriä entsyymejä ja aktiivisia sisäänoton ja eliminaation kantajia. Siksi lääkkeen suolistosta imeytymisen laajuus riippuu pääasiassa lääkkeen vapautumiskohdasta suolistossa ja siten annetusta annosmuodosta, lääkkeen fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista ja yksittäisistä fysiologisista olosuhteista.

Johtuen siitä, että fysiologisissa olosuhteissa P-gp:n ekspressio on vain alhainen suolen yläosissa (ts. pohjukaissuolessa ja jejunumissa), luodaan toiminnallinen "absorptioikkuna", joka mahdollistaa lääkkeiden edullisen imeytymisen näillä ohutsuolen proksimaalisilla alueilla. Tätä tukee myös ohutsuolen yläosan selvästi suurempi pinta-ala verrattuna distaalisiin segmentteihin. Osoitettiin, että syklosporiini ja talinololi imeytyivät yhä vähemmän, kun ne kuljetettiin syvemmälle ihmisen suolistossa. Koska molemmat yhdisteet ovat vakiintuneita P-gp-substraatteja, tämä paikasta riippuvainen absorptioilmiö näyttää johtuvan suoliston P-gp:n alentuvista ilmentymistasoista, jotka estävät lääkkeen oton enterosyytteihin. Lisäksi raportoitiin, että atenololin, metoprololin, simetidiinin ja furosemidin tehokas läpäisevyys oli selvästi pienempi sykkyräsuolessa verrattuna jejunumiin terveillä koehenkilöillä. Nämä tiedot vahvistivat, että lääkkeiden imeytyminen alasuolessa on vähemmän tehokasta kuin yläosissa, mikä näyttää olevan erittäin tärkeä yhdisteille, jotka imeytyvät pääasiassa pohjukaissuolesta ja jejunaalista (nopeasti vapautuva annosmuoto) ja P-gp-substraatteja, kuten ß-laktaamiantibiootteja, furosemidiä. , syklosporiini, talinololi ja digoksiini.

Tämän seurauksena tämän pääasiallisen suoliston absorptioalueen puuttuminen johtaa proksimaalisen ohutsuolen massiivisen dissektion jälkeen tai Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkauksen jälkeen ravintoaineiden imeytymishäiriöön (esim. proteiinit, rasvaliukoiset vitamiinit, kivennäisaineet ja hivenaineet, kuten rauta) ja sen odotetaan vaikuttavan sellaisten lääkkeiden oraaliseen hyötyosuuteen, joiden "absorptioikkuna" on proksimaalisessa ohutsuolessa.

Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkaus, jolla mahalaukku, pohjukaissuoli ja jejunumin osat siirretään pois jatkuvasta suolikanavasta, on kirurgian kultainen standardi vaihtoehto sairaalloisten rasvakudosten hoitoon. Menetelmän osoitettiin vähentävän merkittävästi ruumiinpainoa ja liikalihavuuteen liittyviä samanaikaisia ​​sairauksia. Nykyään tämä kirurginen toimenpide on yleisimmin käytetty bariatrinen leikkaus (USA: noin 150 000/vuosi) ja sen käyttö lisääntyy edelleen.

Huolimatta sen laajasta käytöstä ja hyvin dokumentoidusta ravinteiden puutteiden riskistä, vain hyvin vähän tiedetään farmakokineettisistä seurauksista ja suoliston mukautumismekanismeista näillä potilailla, jotka saavat usein useita lääkehoitoja. Oletettiin, että suoliston pinta-alan pieneneminen ja lyhentynyt aika lääkkeen hajoamiseen ja liukenemiseen näiden potilaiden nopeutuneen suoliston kauttakulun vuoksi liittyy heikentyneeseen lääkkeen imeytymiseen suolistosta. Lisäksi tähän voisi vaikuttaa mahalaukun suolahapon tuotannon vähentyminen alentamalla liukoisuutta alkalisten lääkkeiden tapauksessa. On kuitenkin mahdollista, että muiden suolen osien kompensaatioprosessit voivat parantaa lääkkeiden imeytymistä, mikä voi tarkoittaa, että lääkkeet imeytyvät edelleen riittävästi.

Potilailta, joille on tehty suolen alaosien resektio (esim. distaalinen jejunum, ileum, paksusuoli) Crohnin taudin tai haavaisen paksusuolentulehduksen, ns. ohutsuolen oireyhtymän seurauksena, tiedetään, että lääkkeiden, kuten digoksiinin, syklosporiinin, simetidiinin ja levotyroksiinin, farmakokinetiikka vaikuttaa merkittävästi selvästi vähentyneen imeytyminen suolistossa. Lisäksi arvioitiin, että näissä potilaissa esiintyy ajasta riippuvia sopeutumisprosesseja kompensoimaan leikatun kudoksen toiminnan menetystä. Siksi riippuvuus parenteraalisesta ravitsemuksesta on vähenemässä tai jopa täysi suoliston autonomia ilmaantuu. Muutokset ovat monimutkaisia ​​ja riippuvaisia ​​perussairauden tilasta, olemassa olevasta pinta-alasta ja sen toiminnallisesta eheydestä. Näitä monimutkaisia ​​sopeutumisprosesseja aiheuttavat monet kasvutekijät, sytokiinit ja hormonit (esim. peptidi tyrosiinityrosiini (YY), insuliinin kaltainen kasvutekijä (IGF), epidermaalinen kasvutekijä (EGF), glukagonin kaltainen peptidi (GLP-2), NT.

Suurin osa tiedoista adaptiivisista prosesseista maha-suolikanavassa suolistosegmenttien leikkaamisen jälkeen saadaan eläinkokeissa. Nämä tiedot eivät kuitenkaan ennusta ihmisen tilannetta. Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkauksen jälkeisen tilanteen osalta ei ole tietoa siitä, miten lääkkeet imeytyvät mahalaukun, pohjukaissuolen ja jejunumin osien ohituksen jälkeen.

Siksi kolmen koetinlääkkeen (talinololi, parasetamoli ja amoksisilliini) farmakokinetiikka ja suolistolääkkeitä metaboloivien entsyymien (esim. CYP3A4, UGT:t) ja lääkekuljetusproteiinit (esim. P-gp, MRP2, OATPB, PEPT) mitataan ennen, vähän sen jälkeen (7 päivää) ja vuosi sen jälkeen mahalaukun ja suoliston ohitusleikkauksen jälkeen potilailla, joilla on sairaalloinen adipositas. Parasetamoli (asetaminofeeni) valittiin, koska se imeytyy nopeasti ja täydellisesti kaikista suoliston osista. Ulkonäkö veressä kuvaa lääkkeen liukenemispaikkaa suolistossa. Talinololi edustaa vakiintunutta P-gp-substraattia, jonka imeytymistä rajoittaa tämä monia lääkeaineita kuljettava proteiini. Lopuksi, amoksisilliini toimii koetinlääkkeenä aktiiviselle sisäänotolle, jota välittää peptidikuljetusaine PEPT, joka ilmentyy pääasiassa ohutsuolessa ja joka on vastuussa ß-laktaamiantibioottien ja ACE-estäjien aktiivisesta H+-kytketystä sisäänotosta.

Oletetaan, että talinololin ja amoksisilliinin biologinen hyötyosuus laskee merkittävästi Roux-en-Y mahalaukun ohitusleikkauksen jälkeen verrattuna tilanteeseen ennen leikkausta. Vuoden kuluttua kirurgisesta toimenpiteestä on odotettavissa mukautumisprosesseja lääkettä metaboloivien entsyymien ja lääkekuljettajien ilmentymisessä, jotka ainakin osittain kompensoivat koetinlääkkeiden biologisen hyötyosuuden vähenemisen.