术后早期给予羟考酮 +/- 纳洛酮和硬膜外镇痛的持续时间

背景

膀胱切除术联合盆腔淋巴结清扫术和尿流改道术是腹部大手术，术后并发症发生率高。 胃肠道并发症很常见，需要采用旨在尽早恢复肠功能的围手术期技术。该患者群体的基本原理（即 膀胱切除术伴回肠尿路引流的患者）是术后并发症（约 50%）尤其是胃肠道并发症（8-20%）的高危人群。 需要改进旨在减少并发症和成本的术后设置。

最佳的术后疼痛管理是促进术后恢复的关键因素之一。 胸段硬膜外镇痛（TEA）在腹部大手术中的围手术期应用之所以确立，不仅是因为它具有优异的镇痛性能，还因为TEA能降低术后应激反应，加速肠功能恢复，降低术后并发症发生率和死亡率。 然而，TEA 与额外费用相关，需要密切监测和护理。 一旦成功建立，TEA 需要熟练的护士和麻醉师的持续关注，这些护士和麻醉师通常来自急性疼痛服务，以实现和维持最佳镇痛效果。 还必须注意限制或避免副作用，例如低血压或运动阻滞，这会阻止患者在手术后有效活动，从而降低该技术的益处。此外，每天补充留置 TEA 导管会增加风险感染，这与高发病率有关。 在研究机构的膀胱切除术患者中，TEA 导管的平均停留时间为 6 天。 如果硬膜外感染的风险很低（在瑞士估计为 1:2000），则硬膜外导管留在原位的时间越长，这种风险就会增加。 建议在 4 天后重新评估 TEA 的风险/收益比，如果不是更早的话。 因此，重要的是制定减少 TEA 持续时间而不损害益处的策略。 过去 10 年为结直肠手术制定的加速康复手术方案建议在术后第 2 天早上拔除 TEA 导管，这不会影响胃肠功能的恢复。 然而，虽然这种方法在结直肠手术中得到了很好的应用，但小肠手术或膀胱切除术伴尿流改道的证据较少。

具有缓释口服制剂的全身镇痛药，如口服羟考酮 (Oxycontin®) 或联合药物混合物（口服羟考酮/纳洛酮 (Targin®)）可能是一种有价值的替代疼痛治疗，作为第二个镇痛步骤，从 POD 3 开始，因此硬膜外导管可以更早移除而不影响术后恢复，包括恢复肠功能。 口服羟考酮和纳洛酮都是公认和接受的治疗选择。两种口服药物的选定剂量均符合文献和制造商的建议。 此外，剂量反映了研究机构的临床实践。 这些药物每天都用于临床环境中的止痛服务。 在旨在评估药物对特定适应症益处的随机对照试验中，安慰剂对照组的实施被认为是金标准方法。 此外，方案中还植入了一种急救止痛药。 突发性疼痛的急救药物是额外的 5 毫升硬膜外推注，每小时最多推注一次。 如果持续疼痛，病房护士将允许每 4-6 小时口服 5 毫克羟考酮。

研究人员预计，通过在术后早期使用羟考酮/纳洛酮来缩短 TEA 的时间，而不会影响肠功能的恢复。 这可以降低长时间 TEA 引起的风险（即 局部感染、故障）和费用（疼痛服务）。 这可能导致在未来实施新的术后镇痛概念，术后早期给予口服止痛药，减少硬膜外镇痛的时间而不影响加速恢复。

将研究总共 90 名（每组 30 名）接受膀胱切除术尿流改道术和围手术期胸段硬膜外镇痛的患者。

致盲：

批次和盲法将由 Mundipharma Medical Company（瑞士巴塞尔）组织，并由 Mundipharma Research GmbH & Co. KG 提供，授予良好生产规范 (GMP)。 由于 Targin 片剂是长方形的，而 Oxycontin 片剂是圆形的，因此不可避免地要采用双模拟方法来保证完全致盲。 它将无法通过光学方式识别所服用药物的类型。 一个将仅包含安慰剂，第二个包含 20mg 羟考酮 (Oxycontin®)，第三个包含羟考酮 (20mg) 和纳洛酮 (10mg) (Targin®) 的混合物。 药物将以 12 小时的间隔口服给药。

泌尿外科的研究护士将把随机盲法药物放在密封包装中带到中间护理单元，仅用包含患者的姓名进行描述。

这将允许对患者、IMC 和病房的患者护士和泌尿科医师以及数据评估员（包括疼痛服务）进行盲法。

将通过计算机生成的列表进行随机化，每组 10 名患者；分配将留在隐藏的不透明和编号的信封中。 患者将严格按照最低人数纳入。

研究时间：

研究机构每年膀胱切除术的年病例量约为 100 例。 研究人员希望在 24 个月内招募参与者。 为确保研究能够在预期的时间范围内进行，计划在 Swissmedic 研究批准后 1 年对招募进行中期分析。 如果招募仍然低于预期并且会危及研究的及时完成，这将导致放弃羟考酮组。

研究顺序：

7天（包括手术前一天，拔除硬膜外导管后结束）

学习时间：

入学日：

在知情患者同意后，患者将被随机分组​​。

手术结束至 POD 3，早上：

该研究将在膀胱切除术联合尿流改道术在联合麻醉（全身加 TEA）中成功进行后开始。 腹壁闭合后，将使用移动输液泵使用布比卡因 1.25mg/ml 维持持续硬膜外镇痛。 初始输注速率为 8 毫升/小时，额外推注体积为 4 毫升（锁定时间：1 小时）。 如有必要，可根据每 4 小时进行的评估调整输注速率，以在数字评定量表 (NRS) 上保持静息时疼痛强度低于 3 和活动时低于 5，其中 0 = 无疼痛，10 = 最痛可以想象。 最大输注速率为 10 毫升/小时。 这种硬膜外治疗符合研究人员的内部标准，并在过去 15 年中成功实施。 将每天记录关于疼痛强度、每 24 小时使用的硬膜外混合物的量和救援镇痛药的使用的数据。 此外，还将记录 PONV 的发作、首次排气和排便以及体重。

POD 3 上午 08:00 左右：

根据随机分组，患者将每 12 小时接受 20 毫克羟考酮、20 毫克羟考酮加 10 毫克纳洛酮或口服安慰剂的盲法批次，从 10 毫克开始，每天两次，分别为 10 毫克/5 毫克，并在前一天改为 20 毫克，每天两次（20 毫克/10 毫克）。 硬膜外混合物输注将根据 NRS 评分以 2 ml 的步长减少，以在 6 小时内保持静息时疼痛强度低于 3 和活动时疼痛强度低于 5。 硬膜外导管将在 6 小时内以 2 ml/h 的速度移除，并且患者在休息和活动期间分别具有 NRS < 3 和 < 5。 如果因皮下注射低分子肝素（LWMH）（始终在 20:00 左右）而无法取出硬膜外导管，则停止输液（0 毫升/小时）并记录硬膜外导管的停留时间（硬膜外导管的停留时间=导管插入至硬膜外混合物的速率=0ml/h），并且将根据研究者的内部指南移除导管（皮下施用LWMH后至少12小时）。 硬膜外输注停止的时间将被记录为硬膜外导管的移除。

客观的

本研究的目的是评估在接受膀胱切除术和尿流改道手术的患者术后早期使用含或不含纳洛酮的口服阿片类药物以及术中和术后早期使用 TEA 的情况。 研究人员预计，随着硬膜外导管停留时间的缩短（主要终点），肠道功能的早期恢复和镇痛效果将保持不变，从而有可能减少硬膜外导管相关并发症并降低成本（护理和疼痛服务）。

方法

试验设计：

随机、双盲、平行组、单中心、干预安慰剂对照研究

环境：

单中心：Inselspital 伯尔尼大学医院泌尿外科。

试验对象的选择：

将研究总共 90 名（每组 30 名）接受膀胱切除术尿流改道术和围手术期胸段硬膜外镇痛的患者。

阶段 4 对于药物临床试验：临床研究阶段或临床开发阶段（例如 第 1、2、3 或 4 阶段；或根据 ICH E8 第 3.1.3 段 人类药理学、治疗探索、治疗确认或治疗用途）；在医疗器械研究重命名和使用的情况下，例如 “发展阶段”。