Somministrazione postoperatoria precoce di ossicodone +/- naloxone e durata dell'analgesia epidurale

Sfondo

La cistectomia con dissezione dei linfonodi pelvici e diversione urinaria è un intervento di chirurgia addominale maggiore, associato a un'elevata incidenza di complicanze postoperatorie. Le complicanze gastrointestinali sono frequenti e devono essere perseguite tecniche perioperatorie che mirano a un ritorno precoce della funzione intestinale. Il razionale per questa popolazione di pazienti (es. paziente con cistectomia di derivazione urinaria ileale) è che sono ad alto rischio di complicanze postoperatorie (circa il 50%) e soprattutto gastrointestinali (8-20%). Vi è la necessità di migliorare il contesto postoperatorio con l'obiettivo di ridurre complicanze e costi.

La gestione ottimale del dolore postoperatorio è uno dei fattori chiave che porta a un migliore recupero dopo l'intervento chirurgico. L'uso perioperatorio dell'analgesia epidurale toracica (TEA) per la chirurgia addominale maggiore è consolidato, non solo per le sue eccellenti proprietà analgesiche, ma anche perché la TEA riduce la risposta allo stress postoperatorio, accelera il ritorno della funzione intestinale e riduce la morbilità e la mortalità postoperatoria. Tuttavia, la TEA è associata a costi aggiuntivi, necessità di un attento monitoraggio e assistenza infermieristica. Una volta stabilitasi con successo, la TEA richiede un'attenzione costante da parte di infermieri e anestesisti qualificati, spesso provenienti da un servizio per il dolore acuto, per ottenere e mantenere un'analgesia ottimale. Occorre inoltre prestare attenzione a limitare o evitare effetti collaterali quali ipotensione o blocco motorio, che ridurranno i benefici della tecnica impedendo al paziente di mobilizzarsi efficacemente dopo l'operazione. Inoltre ogni giorno supplementare con un catetere TEA a permanenza aumenta il rischio di infezione, che è associata ad un'elevata morbilità. La durata media della permanenza del catetere TEA nei pazienti sottoposti a cistectomia presso l'istituto dei ricercatori è di 6 giorni. Se il rischio di infezione epidurale è basso (stimato 1:2000 in Svizzera, tale rischio aumenta quanto più a lungo si lascia in sede il catetere epidurale. Si raccomanda di rivalutare il rapporto rischio/beneficio della TEA dopo 4 giorni, se non prima. Pertanto, è importante sviluppare strategie che riducano la durata della TEA senza comprometterne i benefici. I protocolli di miglioramento del recupero dopo l'intervento chirurgico, che sono stati stabiliti per la chirurgia colorettale negli ultimi 10 anni, raccomandano la rimozione del catetere TEA la mattina del giorno postoperatorio (POD) 2, che non compromette il ritorno della funzione gastrointestinale. Tuttavia, mentre questo approccio è ben consolidato per la chirurgia del colon-retto, ci sono meno prove per la chirurgia dell'intestino tenue o per la cistectomia con diversione urinaria.

Analgesici sistemici con formulazione orale a rilascio prolungato come ossicodone orale (Oxycontin®) o miscela di farmaci combinati (ossicodone orale/naloxone (Targin®)) potrebbero essere un valido trattamento alternativo del dolore come secondo passaggio analgesico, a partire dalla POD 3, in modo che il il catetere epidurale potrebbe essere rimosso prima senza compromettere il miglioramento del recupero postoperatorio, incluso il ritorno della funzione intestinale. Sia l'ossicodone che il naloxone somministrati per via orale sono un'opzione terapeutica riconosciuta e accettata. I dosaggi selezionati di entrambi i farmaci somministrati per via orale sono conformi alla letteratura e seguono le raccomandazioni dei produttori. Inoltre i dosaggi riflettono la pratica clinica dell'istituzione degli investigatori. Questi farmaci vengono utilizzati quotidianamente in ambito clinico nel loro servizio di assistenza al dolore. L'implementazione di un gruppo controllato con placebo è considerato un approccio gold standard in uno studio controllato randomizzato che mira a valutare il beneficio di un farmaco per un'indicazione specifica. Inoltre, nel protocollo viene impiantato un antidolorifico di salvataggio. I farmaci di salvataggio per il dolore episodico intenso saranno boli epidurali aggiuntivi di 5 ml, limitati a un massimo di un bolo all'ora. In caso di dolore persistente, sarà consentita dagli infermieri di reparto la somministrazione orale di 5 mg di ossicodone ogni 4-6 ore.

Gli investigatori si aspettano, somministrando ossicodone/naloxone nel primo periodo postoperatorio, di ridurre la durata del TEA senza compromettere il ritorno della funzione intestinale. Ciò potrebbe ridurre il rischio indotto dalla TEA prolungata (es. infezione locale, malfunzionamento) e costi (servizio antidolorifico). Ciò può comportare l'implementazione in futuro di un nuovo concetto di analgesia postoperatoria con la somministrazione postoperatoria precoce di un antidolorifico orale, riducendo la durata dell'analgesia epidurale senza compromettere il miglioramento del recupero.

Verranno studiati un totale di 90 pazienti (30 per gruppo) sottoposti a cistectomia con diversione urinaria con analgesia epidurale toracica perioperatoria.

Accecamento:

I lotti e il blinding saranno organizzati da Mundipharma Medical Company (Basilea, Svizzera) e forniti da Mundipharma Research GmbH & Co. KG garantendo buone pratiche di fabbricazione (GMP). Poiché le compresse di Targin sono di forma oblunga e le compresse di Oxycontin sono rotonde, è inevitabile un doppio approccio fittizio per garantire l'accecamento completo. Non sarà in grado di riconoscere otticamente il tipo di farmaci somministrati. Il primo conterrà solo placebo, il secondo 20 mg di ossicodone (Oxycontin®) e il terzo una miscela di ossicodone (20 mg) e naloxone (10 mg) (Targin®). I farmaci saranno somministrati per via orale a intervalli di 12 ore.

Gli infermieri dello studio del Dipartimento di Urologia porteranno i farmaci randomizzati in cieco all'unità di cure intermedie in un pacchetto sigillato, descritto solo con il solo nome del paziente incluso.

Ciò consentirà l'accecamento del paziente, degli infermieri del paziente dell'IMC e del reparto e dell'urologo e del valutatore dei dati (incluso il servizio del dolore).

La randomizzazione verrà effettuata mediante elenco generato dal computer, con blocchi di 10 pazienti; l'assegnazione verrà lasciata in buste nascoste opache e numerate. I pazienti saranno inclusi rigorosamente secondo il numero più basso.

Durata dello studio:

Il carico annuale di casi di cistectomia è di circa 100 nell'istituto dei ricercatori all'anno. Gli investigatori prevedono di reclutare i partecipanti entro 24 mesi. Per garantire che lo studio possa essere condotto nei tempi previsti, è prevista un'analisi intermedia del reclutamento 1 anno dopo l'approvazione dello studio da parte di Swissmedic. Se il reclutamento rimane al di sotto delle aspettative e il completamento dello studio in modo tempestivo è messo a repentaglio, ciò comporterebbe l'abbandono del braccio Oxycodone.

Sequenza dello studio:

Sette giorni (inclusione il giorno prima dell'intervento, terminato dopo la rimozione del catetere epidurale)

Durata dello studio:

Giorno di ammissione:

Dopo il consenso informato del paziente, i pazienti saranno randomizzati.

Fine dell'intervento fino al POD 3, mattina:

Lo studio inizierà dopo che la cistectomia combinata con la diversione urinaria sarà eseguita con successo in anestesia combinata (generale più TEA). Dopo la chiusura della parete addominale, l'analgesia epidurale continua sarà mantenuta con bupivacaina 1,25 mg/ml utilizzando una pompa per infusione ambulatoriale. La velocità di infusione iniziale sarà di 8 ml/h, con volumi di bolo aggiuntivi di 4 ml (tempo di blocco: 1 h). La velocità di infusione può essere adattata, se necessario, sulla base di valutazioni effettuate ogni 4 h per mantenere un'intensità del dolore inferiore a 3 a riposo e inferiore a 5 durante la mobilizzazione sulla scala di valutazione numerica (NRS), dove 0=nessun dolore e 10=peggiore dolore immaginabile. La velocità massima di infusione sarà di 10 ml/h. Questo trattamento epidurale è conforme allo standard interno dei ricercatori ed è stato implementato con successo negli ultimi 15 anni. I dati sull'intensità del dolore, la quantità di miscela epidurale utilizzata per 24 ore e l'uso di analgesici di salvataggio saranno registrati giornalmente. Verranno inoltre documentati episodi di PONV, primi flatulenza e defecazione e peso corporeo.

POD 3 intorno alle 08:00:

Secondo la randomizzazione, i pazienti riceveranno lotti in cieco con 20 mg di ossicodone, 20 mg di ossicodone più 10 mg di naloxone o placebo orale ogni 12 ore, iniziando con 10 mg bid rispettivamente 10 mg/5 mg e passando a 20 mg bid (20 mg/10 mg) l'altro giorno. L'infusione epidurale della miscela sarà ridotta in passi di 2 ml secondo il punteggio NRS per mantenere un'intensità del dolore inferiore a 3 a riposo e inferiore a 5 durante la mobilizzazione per 6 ore. Il catetere epidurale verrà rimosso quando durante 6 h la velocità è di 2 ml/h e il paziente ha un NRS <3 e <5 a riposo e durante la mobilizzazione, rispettivamente. Se il catetere epidurale non può essere rimosso a causa della somministrazione sottocutanea di eparina molecolare a basso peso (LWMH) (sempre intorno alle 20:00), l'infusione verrà interrotta (0 ml/h) e la durata della permanenza del catetere epidurale sarà registrata ( durata della permanenza del catetere epidurale = inserimento del catetere alla velocità della miscela epidurale = 0 ml/h), e il catetere verrà rimosso secondo le linee guida interne degli investigatori (almeno 12 ore dopo la somministrazione sottocutanea di LWMH). Il momento in cui l'infusione epidurale è stata interrotta verrà registrato come rimozione del catetere epidurale.

Obbiettivo

L'obiettivo di questo studio è valutare l'implementazione di un oppioide orale con o senza naloxone nel primo periodo postoperatorio in pazienti sottoposti a cistectomia e diversione urinaria con uso intraoperatorio e postoperatorio precoce di TEA. Gli investigatori si aspettano un ritorno precoce invariato della funzione intestinale e pari analgesia con una durata ridotta della permanenza del catetere epidurale (endpoint primario), riducendo così potenzialmente le complicanze associate al catetere epidurale e abbassando i costi (assistenza infermieristica e servizio del dolore).

Metodi

Progetto di prova:

Studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, a centro singolo, intervento controllato con placebo

Collocamento:

Centro unico: Dipartimento di Urologia, Ospedale universitario di Berna, Inselspital.

Selezione dei soggetti sperimentali:

Verranno studiati un totale di 90 pazienti (30 per gruppo) sottoposti a cistectomia con diversione urinaria con analgesia epidurale toracica perioperatoria.

Fase 4 Per le sperimentazioni cliniche con farmaci: fase dello studio clinico o fase dello sviluppo clinico (ad es. Fase 1, 2, 3 o 4; o secondo ICH E8 par. 3.1.3 farmacologia umana, esplorativa terapeutica, confermativa terapeutica o uso terapeutico); in caso di studio su dispositivo medico rinominare e utilizzare ad es. "Fase di sviluppo".