Vroege postoperatieve toediening van oxycodon +/- naloxon en duur van epidurale analgesie

Achtergrond

Cystectomie met bekkenlymfeklierdissectie en urinedeviatie is een grote buikoperatie, die gepaard gaat met een hoge incidentie van postoperatieve complicaties. Gastro-intestinale complicaties komen vaak voor en peri-operatieve technieken gericht op een spoedige terugkeer van de darmfunctie moeten worden nagestreefd. cystectomiepatiënt met ileale urinederivatie) is dat ze een hoog risico lopen op postoperatieve complicaties (ongeveer 50%) en met name gastro-intestinale complicaties (8-20%). Er is behoefte aan verbetering in de postoperatieve setting om complicaties en kosten te verminderen.

Optimaal postoperatief pijnbeheer is een van de belangrijkste factoren die leiden tot een beter herstel na een operatie. Het perioperatieve gebruik van thoracale epidurale analgesie (TEA) voor grote abdominale chirurgie is gevestigd, niet alleen vanwege de uitstekende analgetische eigenschappen, maar ook omdat TEA de postoperatieve stressrespons vermindert, de terugkeer van de darmfunctie versnelt en de postoperatieve morbiditeit en mortaliteit verlaagt. TEA gaat echter gepaard met extra kosten, behoefte aan nauwlettend toezicht en verpleging. Als TEA eenmaal met succes is opgezet, vereist het constante aandacht van bekwame verpleegkundigen en anesthesisten, vaak van een afdeling voor acute pijn, om optimale analgesie te bereiken en te behouden. Er moet ook aandacht worden besteed aan het beperken of vermijden van bijwerkingen zoals hypotensie of motorische blokkade, die de voordelen van de techniek verminderen door te voorkomen dat de patiënt na de operatie effectief kan mobiliseren. Bovendien verhoogt elke extra dag met een inwonende TEA-katheter het risico van infectie, wat gepaard gaat met een hoge morbiditeit. De gemiddelde verblijfsduur van de TEA-katheter bij cystectomiepatiënten in de onderzoeksinstelling is 6 dagen. Als het risico op epidurale infectie laag is (geschat op 1:2000 in Zwitserland, neemt dit risico toe naarmate de epidurale katheter langer op zijn plaats blijft. Het wordt aanbevolen om de risico/batenverhouding van TEA na 4 dagen opnieuw te beoordelen, zo niet eerder. Daarom is het belangrijk om strategieën te ontwikkelen die de duur van TEA verkorten zonder afbreuk te doen aan de voordelen. Verbeterde protocollen voor herstel na chirurgie, die in de afgelopen 10 jaar zijn opgesteld voor colorectale chirurgie, bevelen aan om de TEA-katheter in de ochtend van postoperatieve dag (POD) 2 te verwijderen, wat de terugkeer van de gastro-intestinale functie niet belemmert. Hoewel deze aanpak goed ingeburgerd is voor colorectale chirurgie, is er minder bewijs voor dunne darmchirurgie of cystectomie met urinedeviatie.

Systemische analgetica met een orale formulering met verlengde afgifte, zoals orale oxycodon (Oxycontin®) of een gecombineerd geneesmiddelmengsel (orale oxycodon/naloxon (Targin®)) zouden een waardevolle alternatieve pijnbehandeling kunnen zijn als tweede analgetische stap, beginnend op POD 3, zodat de epidurale katheter kan eerder worden verwijderd zonder het postoperatieve verbeterde herstel, inclusief terugkeer van de darmfunctie, te belemmeren. Zowel oraal toegediende oxycodon als naloxon zijn een erkende en geaccepteerde behandelingsoptie. De geselecteerde doseringen van beide oraal toegediende geneesmiddelen zijn in overeenstemming met de literatuur en volgen de aanbevelingen van de fabrikanten. Bovendien weerspiegelen de doseringen de klinische praktijk van de instelling van de onderzoekers. Deze medicijnen worden dagelijks gebruikt in een klinische setting in hun pijnbestrijding. De implementatie van een placebogecontroleerde groep wordt beschouwd als een gouden standaardbenadering in een gerandomiseerde gecontroleerde studie om het voordeel van een geneesmiddel voor een specifieke indicatie te beoordelen. Bovendien wordt in het protocol een reddingspijnmedicijn geïmplanteerd. Noodmedicatie voor doorbraakpijn bestaat uit aanvullende epidurale bolussen van 5 ml, beperkt tot maximaal één bolus per uur. Bij aanhoudende pijn wordt oraal toegediend van 5 mg oxycodon om de 4-6 uur toegestaan ​​door de afdelingsverpleegkundigen.

De onderzoekers verwachten door toediening van oxycodon/naloxon in de vroege postoperatieve periode de duur van TEA te verkorten zonder het herstel van de darmfunctie te belemmeren. Dit zou het risico kunnen verminderen dat wordt veroorzaakt door de verlengde TEA (d.w.z. lokale infectie, storing) en kosten (pijnservice). Dit kan resulteren in de implementatie in de toekomst van een nieuw postoperatief analgesieconcept met de vroege postoperatieve toediening van een orale pijnstiller, waardoor de duur van de epidurale analgesie wordt verkort zonder het verbeterde herstel te belemmeren.

Er zullen in totaal 90 patiënten (30 per groep) worden bestudeerd die een cystectomie ondergaan met urinedeviatie met perioperatieve thoracale epidurale analgesie.

verblindend:

Batches en blindering zullen worden georganiseerd door Mundipharma Medical Company (Basel, Zwitserland) en geleverd door Mundipharma Research GmbH & Co. KG met inachtneming van goede fabricagepraktijken (GMP). Aangezien Targin-tabletten langwerpig van vorm zijn en de Oxycontin-tabletten rond zijn, is een dubbele dummybenadering onvermijdelijk om de volledige verblinding te rechtvaardigen. Het zal niet in staat zijn om optisch het type toegediende medicijnen te herkennen. De ene bevat alleen placebo, de tweede 20 mg oxycodon (Oxycontin®) en de derde een mengsel van oxycodon (20 mg) en naloxon (10 mg) (Targin®). Geneesmiddelen worden oraal toegediend met tussenpozen van 12 uur.

Studieverpleegkundigen op de afdeling Urologie brengen de gerandomiseerde geblindeerde medicijnen naar de intermediaire zorgeenheid in een verzegelde verpakking, alleen beschreven met alleen de naam van de geïncludeerde patiënt.

Dit maakt blindering van de patiënt, de verpleegkundigen van het IMC en de afdeling en de uroloog en de databeoordelaar (inclusief pijndienst) mogelijk.

Randomisatie zal gebeuren door middel van een computergegenereerde lijst, met blokken van 10 patiënten; toewijzing zal worden achtergelaten in verborgen ondoorzichtige en genummerde enveloppen. Patiënten worden strikt volgens het laagste aantal opgenomen.

Duur van de studie:

De jaarlijkse belasting van cystectomie is ongeveer 100 in de onderzoeksinstelling per jaar. De onderzoekers verwachten de deelnemers binnen 24 maanden te werven. Om ervoor te zorgen dat het onderzoek binnen het verwachte tijdsbestek kan worden uitgevoerd, is een tussentijdse analyse van de werving gepland 1 jaar na goedkeuring van het Swissmedic-onderzoek. Als de werving onder de verwachtingen blijft en de tijdige afronding van de studie in gevaar komt, zou dit ertoe leiden dat de Oxycodon-arm wordt stopgezet.

Volgorde van de studie:

Zeven dagen (inclusief de dag voor de operatie, beëindigd na verwijdering van de epidurale katheter)

Tijdsverloop van de studie:

Toelatingsdag:

Na geïnformeerde toestemming van de patiënt worden patiënten gerandomiseerd.

Einde operatie tot POD 3, ochtend:

De studie zal starten nadat cystectomie in combinatie met urinedeviatie met succes is uitgevoerd in gecombineerde anesthesie (algemeen plus TEA). Na sluiting van de buikwand wordt continue epidurale analgesie gehandhaafd met bupivacaïne 1,25 mg/ml met behulp van een ambulante infuuspomp. De initiële infusiesnelheid is 8 ml/uur, met aanvullende bolusvolumes van 4 ml (uitsluitingstijd: 1 uur). De infusiesnelheid kan indien nodig worden aangepast op basis van beoordelingen die om de 4 uur worden uitgevoerd om een ​​pijnintensiteit lager dan 3 in rust en lager dan 5 tijdens mobilisatie op de numerieke beoordelingsschaal (NRS) te behouden, waarbij 0=geen pijn en 10=ergste pijn denkbaar. De maximale infusiesnelheid is 10 ml/u. Deze epidurale behandeling is in overeenstemming met de interne standaard van de onderzoekers en is de afgelopen 15 jaar met succes toegepast. Gegevens over de pijnintensiteit, de hoeveelheid epiduraal mengsel die per 24 uur wordt gebruikt en het gebruik van nood-analgetica zullen dagelijks worden geregistreerd. Daarnaast zullen episoden van PONV, eerste flatus en defecatie en lichaamsgewicht worden gedocumenteerd.

POD 3 rond 08:00 uur:

Volgens de randomisatie krijgen patiënten elke 12 uur geblindeerde batches met 20 mg oxycodon, 20 mg oxycodon plus 10 mg naloxon of orale placebo, beginnend met 10 mg tweemaal daags respectievelijk 10 mg/5 mg en de andere dag overgegaan naar 20 mg tweemaal daags (20 mg/10 mg). De infusie van het epidurale mengsel zal worden verminderd in stappen van 2 ml volgens de NRS-score om een ​​pijnintensiteit lager dan 3 in rust en lager dan 5 tijdens mobilisatie gedurende 6 uur te behouden. De epidurale katheter wordt verwijderd wanneer gedurende 6 uur de snelheid 2 ml/u is en de patiënt een NRS < 3 en < 5 heeft in respectievelijk rust en tijdens mobilisatie. Als de epiduraalkatheter niet kan worden verwijderd vanwege de subcutane toediening van laag gewogen moleculaire heparine (LWMH) (steeds rond 20.00 uur), wordt het infuus gestopt (0 ml/uur) en wordt de verblijfsduur van de epiduraalkatheter geregistreerd ( verblijfsduur van de epidurale katheter = inbrengen van de katheter tot snelheid van epiduraal mengsel = 0 ml/u), en de katheter zal worden verwijderd volgens de interne richtlijn van de onderzoekers (minstens 12 uur na subcutane toediening van LWMH). Het tijdstip waarop de epidurale infusie werd gestopt, wordt geregistreerd als verwijdering van de epidurale katheter.

Objectief

Het doel van deze studie is om de implementatie van een oraal opioïde met of zonder naloxon in de vroege postoperatieve periode te evalueren bij patiënten die cystectomie en urine-omleiding ondergaan met intraoperatief en vroeg postoperatief gebruik van TEA. De onderzoekers verwachten een onveranderde vroege terugkeer van de darmfunctie en gelijke analgesie met een kortere verblijfsduur van de epidurale katheter (primair eindpunt), waardoor de aan de epidurale katheter gerelateerde complicaties mogelijk worden verminderd en de kosten (verpleging en pijnbestrijding) worden verlaagd.

methoden

Proefopzet:

Gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle groepen, single center, interventie placebo-gecontroleerde studie

Instelling:

Eén centrum: Afdeling Urologie, Universitair Ziekenhuis Bern, Inselspital.

Selectie van de proefpersonen:

Er zullen in totaal 90 patiënten (30 per groep) worden bestudeerd die een cystectomie ondergaan met urinedeviatie met perioperatieve thoracale epidurale analgesie.

Fase 4 Voor klinische proeven met geneesmiddelen: Klinische studiefase of fase van klinische ontwikkeling (bijv. Fase 1, 2, 3 of 4; of volgens ICH E8 paragraaf 3.1.3 Humane farmacologie, therapeutisch verkennend, therapeutisch bevestigend of therapeutisch gebruik); in het geval van onderzoek naar medische hulpmiddelen hernoemen en gebruiken b.v. "Fase van ontwikkeling".