Tidlig postoperativ administrering av oksykodon +/- nalokson og varighet av epidural analgesi

Bakgrunn

Cystektomi med bekkenlymfeknutedisseksjon og urinavledning er større abdominal kirurgi, som er assosiert med høy forekomst av postoperative komplikasjoner. Gastrointestinale komplikasjoner er hyppige, og perioperative teknikker som tar sikte på en tidlig tilbakeføring av tarmfunksjonen må forfølges. Begrunnelsen for denne pasientpopulasjonen (dvs. cystektomipasient med ileal urinavledning) er at de har høy risiko for postoperative komplikasjoner (rundt 50 %) og spesielt gastrointestinale (8-20 %). Det er behov for forbedring i den postoperative settingen med sikte på å redusere komplikasjoner og kostnader.

Optimal postoperativ smertebehandling er en av nøkkelfaktorene som fører til økt restitusjon etter operasjonen. Den perioperative bruken av thorax epidural analgesi (TEA) for større abdominal kirurgi er etablert, ikke bare på grunn av dens utmerkede smertestillende egenskaper, men også fordi TEA reduserer den postoperative stressresponsen, akselererer tilbakeføringen av tarmfunksjonen og senker postoperativ morbiditet og dødelighet. TEA er imidlertid forbundet med ekstra kostnader, behov for tett oppfølging og pleie. Når TEA er etablert, krever det konstant oppmerksomhet fra dyktige sykepleiere og anestesileger, ofte fra en akutt smertetjeneste for å oppnå og opprettholde optimal smertelindring. Oppmerksomheten må også rettes mot å begrense eller unngå bivirkninger som hypotensjon eller motorblokk, noe som vil redusere fordelene med teknikken ved å hindre pasienten i å mobilisere effektivt etter operasjonen. I tillegg øker hver tilleggsdag med et inneliggende TEA-kateter risikoen infeksjon, som er assosiert med høy sykelighet. Gjennomsnittlig liggetid for TEA-kateteret hos cystektomipasienter ved etterforskernes institusjon er 6 dager. Hvis risikoen for epiduralinfeksjon er lav (estimert 1:2000 i Sveits, øker denne risikoen jo lenger epiduralkateteret blir liggende. Det anbefales å revurdere risiko/nytte-forholdet til TEA etter 4 dager, om ikke før. Derfor er det viktig å utvikle strategier som reduserer varigheten av TEA uten å svekke fordelene. Forbedret restitusjon etter operasjonsprotokoller, som er etablert for kolorektal kirurgi de siste 10 årene, anbefaler fjerning av TEA-kateteret om morgenen postoperativ dag (POD) 2, som ikke svekker tilbakeføringen av gastrointestinal funksjon. Men selv om denne tilnærmingen er godt etablert for kolorektal kirurgi, er det mindre bevis for tynntarmkirurgi eller cystektomi med urinavledning.

Systemiske analgetika med oral formulering med forlenget frigjøring som oral oksykodon (Oxycontin®) eller kombinert medikamentblanding (oral oksykodon/nalokson (Targin®)) kan være en verdifull alternativ smertebehandling som et andre smertestillende trinn, med start på POD 3, slik at epiduralkateter kunne fjernes tidligere uten å svekke postoperativ forbedret utvinning inkludert retur av tarmfunksjonen. Både oksykodon og nalokson oralt administrert er et anerkjent og akseptert behandlingsalternativ. De valgte dosene av begge oralt administrerte legemidler er i samsvar med litteraturen og følger anbefalingene fra produsentene. I tillegg reflekterer dosene den kliniske praksisen til etterforskernes institusjon. Disse legemidlene brukes daglig i en klinisk setting i deres smertetjeneste. Implementeringen av en placebokontrollert gruppe anses som en gullstandard tilnærming i en randomisert kontrollert studie som tar sikte på å vurdere nytten av et medikament for en spesifikk indikasjon. I tillegg er det implantert en redningssmertemedisin i protokollen. Redningsmedisin for gjennombruddssmerter vil være ekstra epiduralbolus på 5 ml, begrenset til maksimalt én bolus per time. Ved vedvarende smerter vil oral administrering av 5 mg oksykodon hver 4.-6. time tillates av avdelingssykepleierne.

Etterforskerne forventer, ved å administrere oksykodon/nalokson i den tidlige postoperative perioden å redusere lengden av TEA uten å svekke tilbakeføringen av tarmfunksjonen. Dette kan redusere risikoen indusert av langvarig TEA (dvs. lokal infeksjon, funksjonsfeil) og kostnader (smertetjeneste). Dette kan resultere i implementering i fremtiden av et nytt postoperativ analgesikonsept med tidlig postoperativ administrering av en oral smertestillende medisin, redusere lengden på epidural analgesi uten å svekke den forbedrede restitusjonen.

Totalt 90 pasienter (30 per gruppe) som gjennomgår cystektomi med urinavledning med perioperativ thorax epidural analgesi vil bli studert.

Blinding:

Batcher og blinding vil bli organisert av Mundipharma Medical Company (Basel, Sveits) og levert av Mundipharma Research GmbH & Co. KG som gir god produksjonspraksis (GMP). Siden Targin-tabletter er avlange i form og Oxycontin-tabletter er runde, er en dobbel dummy-tilnærming uunngåelig for å garantere fullstendig blending. Den vil ikke være i stand til optisk å gjenkjenne typen legemidler som administreres. Den ene vil kun inneholde placebo, den andre 20 mg oksykodon (Oxycontin®) og den tredje en blanding av oksykodon (20 mg) og nalokson (10 mg) (Targin®). Legemidler vil bli administrert oralt med 12 timers mellomrom.

Studiesykepleiere på Urologisk avdeling vil bringe de randomiserte blindede medikamentene til mellomavdelingen i en forseglet pakke, kun beskrevet med kun navnet på den inkluderte pasienten.

Dette vil gi mulighet for blinding av pasienten, pasientens sykepleiere ved IMC og avdeling og urolog, og databedømmer (inkludert smertetjeneste).

Randomisering vil bli gjort ved hjelp av datamaskingenerert liste, med blokker på 10 pasienter; tildeling vil bli liggende i skjulte ugjennomsiktige og nummererte konvolutter. Pasienter vil bli inkludert strengt tatt i henhold til det laveste antallet.

Studiets varighet:

Den årlige saksmengden ved cystektomi er rundt 100 i etterforskernes institusjon per år. Etterforskerne forventer å rekruttere deltakerne innen 24 måneder. For å sikre at studien kan gjennomføres innen forventet tidsramme, planlegges en interimsanalyse av rekruttering 1 år etter godkjenning av Swissmedic-studien. Hvis rekrutteringen forblir under forventningene og fullføring av studien i tide settes i fare, vil dette føre til at Oxycodone-armen forlates.

Sekvens for studien:

Sju dager (inkludering dagen før operasjonen, avsluttet etter fjerning av epiduralkateteret)

Tidsforløp for studiet:

Opptaksdag:

Etter informert pasientsamtykke vil pasienter randomiseres.

Slutt på operasjonen til POD 3, morgen:

Studien vil starte etter at cystektomi kombinert med urinavledning er vellykket utført i kombinert anestesi (generell pluss TEA). Etter lukking av bukveggen vil kontinuerlig epidural analgesi opprettholdes med bupivakain 1,25 mg/ml ved bruk av en ambulant infusjonspumpe. Den initiale infusjonshastigheten vil være 8 ml/t, med ytterligere bolusvolum på 4 ml (sperretid: 1 time). Infusjonshastigheten kan tilpasses om nødvendig basert på vurderinger gjort hver 4. time for å opprettholde en smerteintensitet lavere enn 3 i hvile og lavere enn 5 under mobilisering på den numeriske vurderingsskalaen (NRS), der 0 = ingen smerte og 10 = verste smerte tenkelig. Maksimal infusjonshastighet vil være 10 ml/t. Denne epiduralbehandlingen er i samsvar med etterforskernes interne standard og har vært vellykket implementert de siste 15 årene. Data om smerteintensitet, mengde epiduralblanding brukt per 24 timer og bruk av redningsanalgetika vil bli registrert daglig. I tillegg vil episoder med PONV, første flatus og avføring og kroppsvekt bli dokumentert.

POD 3 rundt kl. 08.00:

I henhold til randomiseringen vil pasienter motta blindede partier med 20 mg oksykodon, 20 mg oksykodon pluss 10 mg nalokson eller oral placebo hver 12. time, startende med 10 mg to ganger daglig henholdsvis 10 mg/5 mg og gå over til 20 mg to ganger daglig (20 mg/10 mg) den andre dagen. Epidural blandingsinfusjon vil reduseres i trinn på 2 ml i henhold til NRS-skåren for å opprettholde en smerteintensitet lavere enn 3 i hvile og lavere enn 5 under mobilisering i løpet av 6 timer. Epiduralkateteret vil bli fjernet når hastigheten i løpet av 6 timer er 2 ml/t, og pasienten har NRS < 3 og < 5 i hhv. hvile og mobilisering. Hvis epiduralkateteret ikke kan fjernes på grunn av subkutan administrering av lavt vektet molekylært heparin (LWMH) (alltid rundt kl. 20.00), vil infusjonen stoppes (0 ml/t) og oppholdslengden på epiduralkateteret registreres ( oppholdstid for epiduralkateter = innføring av kateter til hastighet av epiduralblanding =0ml/t), og kateteret vil bli fjernet i henhold til etterforskernes interne retningslinjer (minst 12 timer etter subkutan administrering av LWMH). Tiden epiduralinfusjonen ble stoppet vil bli registrert som fjerning av epiduralkateteret.

Objektiv

Målet med denne studien er å evaluere implementeringen av et oralt opioid med eller uten nalokson i den tidlige postoperative perioden hos pasienter som gjennomgår cystektomi og urinavledning med intraoperativ og tidlig postoperativ bruk av TEA. Utforskerne forventer uendret tidlig tilbakeføring av tarmfunksjonen og lik smertelindring med redusert liggetid for epiduralkateteret (primært endepunkt), og dermed potensielt redusere epiduralkatetertilknyttede komplikasjoner og senke kostnader (pleie- og smertetjeneste).

Metoder

Prøvedesign:

Randomisert, dobbeltblindet, parallelle grupper, enkeltsenter, intervensjon placebokontrollert studie

Innstilling:

Enkeltsenter: Urologisk avdeling, Universitetssykehuset Bern, Inselspital.

Utvalg av prøveemner:

Totalt 90 pasienter (30 per gruppe) som gjennomgår cystektomi med urinavledning med perioperativ thorax epidural analgesi vil bli studert.

Fase 4 For kliniske studier med legemidler: Klinisk studiefase eller fase av klinisk utvikling (f.eks. Fase 1, 2, 3 eller 4; eller i henhold til ICH E8 paragraf 3.1.3 Human Farmakologi, Terapeutisk Utforskende, Terapeutisk bekreftende eller Terapeutisk Bruk); i tilfelle Medical Device-studie gi nytt navn og bruk f.eks. "Utviklingsfasen".