Tidlig postoperativ administration af oxycodon +/- naloxon og varighed af epidural analgesi

Baggrund

Cystektomi med bækkenlymfeknudedissektion og urinafledning er større abdominalkirurgi, som er forbundet med en høj forekomst af postoperative komplikationer. Gastrointestinale komplikationer er hyppige, og perioperative teknikker, der sigter mod en tidlig tilbagevenden af ​​tarmfunktionen, skal forfølges. Begrundelsen for denne patientpopulation (dvs. cystektomipatient med ileal urinafledning) er, at de har høj risiko for postoperative komplikationer (omkring 50 %) og især gastrointestinale (8-20 %). Der er behov for forbedringer i den postoperative indstilling med det formål at reducere komplikationer og omkostninger.

Optimal postoperativ smertebehandling er en af ​​nøglefaktorerne, der fører til forbedret restitution efter operationen. Den perioperative brug af thorax epidural analgesi (TEA) til større abdominal kirurgi er etableret, ikke kun på grund af dets fremragende smertestillende egenskaber, men også fordi TEA reducerer den postoperative stressreaktion, accelererer tilbagevenden af ​​tarmfunktionen og sænker postoperativ morbiditet og mortalitet. TEA er dog forbundet med ekstra omkostninger, behov for tæt overvågning og pleje. Når først TEA er etableret med succes, kræver det konstant opmærksomhed fra dygtige sygeplejersker og anæstesilæger, ofte fra en akut smerteservice for at opnå og vedligeholde optimal analgesi. Opmærksomheden skal også rettes mod at begrænse eller undgå bivirkninger såsom hypotension eller motorisk blokering, hvilket vil reducere fordelene ved teknikken ved at forhindre patienten i at mobilisere effektivt efter operationen. Derudover øger hver supplerende dag med et indlagt TEA-kateter risikoen af infektion, som er forbundet med en høj sygelighed. Den gennemsnitlige liggetid for TEA-kateteret hos cystektomipatienter på efterforskernes institution er 6 dage. Hvis risikoen for epidural infektion er lav (estimeret 1:2000 i Schweiz, øges denne risiko, jo længere epiduralkateteret efterlades på plads. Det anbefales at revurdere forholdet mellem risiko og fordele ved TEA efter 4 dage, hvis ikke før. Derfor er det vigtigt at udvikle strategier, der reducerer varigheden af ​​TEA uden at forringe fordelene. Forbedret restitution efter operationsprotokoller, som er blevet etableret for kolorektal kirurgi i de sidste 10 år, anbefaler at fjerne TEA-kateteret om morgenen postoperativ dag (POD) 2, hvilket ikke forringer tilbagevenden af ​​mave-tarmfunktionen. Men selvom denne tilgang er veletableret til kolorektal kirurgi, er der mindre evidens for tyndtarmskirurgi eller cystektomi med urinafledning.

Systemiske analgetika med oral formulering med forlænget frigivelse som oral oxycodon (Oxycontin®) eller kombineret lægemiddelblanding (oral oxycodon/naloxon (Targin®)) kunne være en værdifuld alternativ smertebehandling som et andet smertestillende trin, startende med POD 3, så epiduralkateter kunne fjernes tidligere uden at forringe postoperativ forbedret restitution inklusive tilbagevenden af ​​tarmfunktionen. Både oralt administreret oxycodon og naloxon er en anerkendt og accepteret behandlingsmulighed. De valgte doser af begge oralt administrerede lægemidler er i overensstemmelse med litteraturen og følger fabrikanternes anbefaling. Derudover afspejler doseringerne den kliniske praksis i efterforskernes institution. Disse lægemidler bruges dagligt i kliniske omgivelser i deres smerteservice. Implementeringen af ​​en placebokontrolleret gruppe betragtes som en guldstandard tilgang i et randomiseret kontrolleret forsøg, der sigter mod at vurdere fordelene ved et lægemiddel til en specifik indikation. Derudover er der indopereret en redningsmedicin i protokollen. Redningsmedicin mod gennembrudssmerter vil være yderligere epidural bolus på 5 ml, begrænset til maksimalt én bolus pr. Ved vedvarende smerter vil oral indgivelse af 5 mg oxycodon hver 4.-6. time være tilladt af afdelingssygeplejerskerne.

Forskerne forventer, ved at administrere oxycodon/naloxon i den tidlige postoperative periode, at reducere længden af ​​TEA uden at forringe tilbagevenden af ​​tarmfunktionen. Dette kan reducere risikoen induceret af den forlængede TEA (dvs. lokal infektion, funktionsfejl) og omkostninger (smertebehandling). Dette kan resultere i implementeringen i fremtiden af ​​et nyt postoperativt analgesikoncept med tidlig postoperativ administration af en oral smertestillende medicin, hvilket reducerer længden af ​​epidural analgesi uden at forringe den forbedrede restitution.

I alt 90 patienter (30 pr. gruppe), der gennemgår cystektomi med urinafledning med perioperativ thorax epidural analgesi, vil blive undersøgt.

Blænding:

Batcher og blinding vil blive organiseret af Mundipharma Medical Company (Basel, Schweiz) og leveret af Mundipharma Research GmbH & Co. KG, der giver god fremstillingspraksis (GMP). Da Targin-tabletter er aflange i form, og Oxycontin-tabletterne er runde, er en dobbelt dummy-tilgang uundgåelig for at berettige fuldblænding. Det vil ikke være i stand til optisk at genkende den type lægemidler, der administreres. Den ene vil kun indeholde placebo, den anden 20mg oxycodon (Oxycontin®) og den tredje en blanding af oxycodon (20mg) og naloxon (10mg) (Targin®). Lægemidler vil blive indgivet oralt med 12 timers mellemrum.

Studiesygeplejersker på Urologisk Afdeling vil bringe de randomiserede blindede lægemidler til mellemafdelingen i en forseglet pakke, kun beskrevet med kun navnet på den inkluderede patient.

Dette vil give mulighed for at blinde patienten, patientens sygeplejersker på IMC og afdeling og urolog samt databedømmer (herunder smerteservice).

Randomisering vil ske ved computergenereret liste med blokke på 10 patienter; tildeling efterlades i skjulte uigennemsigtige og nummererede kuverter. Patienter vil blive inkluderet strengt efter det laveste antal.

Undersøgelsens varighed:

Den årlige belastning af cystektomi er omkring 100 i efterforskernes institution om året. Efterforskerne forventer at rekruttere deltagerne inden for 24 måneder. For at sikre, at undersøgelsen kan gennemføres inden for den forventede tidsramme, er der planlagt en foreløbig analyse af rekruttering 1 år efter Swissmedic-studiets godkendelse. Hvis rekrutteringen forbliver under forventningerne, og færdiggørelsen af ​​undersøgelsen rettidigt bringes i fare, vil dette resultere i, at Oxycodone-armen opgives.

Rækkefølgen af ​​undersøgelsen:

Syv dage (inkludering dagen før operationen, afsluttet efter fjernelse af epiduralkateteret)

Studiets tidsforløb:

Adgangsdag:

Efter informeret patientsamtykke vil patienter blive randomiseret.

Slut på operationen indtil POD 3, morgen:

Undersøgelsen starter, efter at cystektomi kombineret med urinafledning er udført med succes i kombineret anæstesi (generel plus TEA). Efter lukning af abdominalvæggen vil kontinuerlig epidural analgesi blive opretholdt med bupivacain 1,25 mg/ml ved hjælp af en ambulatorisk infusionspumpe. Den indledende infusionshastighed vil være 8 ml/time med yderligere bolusvolumener på 4 ml (lockouttid: 1 time). Infusionshastigheden kan om nødvendigt tilpasses baseret på vurderinger foretaget hver 4. time for at opretholde en smerteintensitet lavere end 3 i hvile og lavere end 5 under mobilisering på den numeriske vurderingsskala (NRS), hvor 0 = ingen smerte og 10 = værste smerte tænkelige. Den maksimale infusionshastighed vil være 10 ml/t. Denne epiduralbehandling er i overensstemmelse med efterforskernes interne standard og er blevet implementeret med succes i de sidste 15 år. Data om smerteintensitet, mængden af ​​anvendt epiduralblanding pr. 24 timer og brug af redningsanalgetika vil blive registreret dagligt. Derudover vil episoder med PONV, første flatus og afføring og kropsvægt blive dokumenteret.

POD 3 omkring kl. 08:00:

I henhold til randomiseringen vil patienterne modtage blindede batches med 20 mg oxycodon, 20 mg oxycodon plus 10 mg naloxon eller oral placebo hver 12. time, startende med 10 mg dagligt henholdsvis 10 mg/5 mg og gå over til 20 mg dagligt (20 mg/10 mg) den anden dag. Epidural blandingsinfusion reduceres i trin på 2 ml i henhold til NRS-scoren for at opretholde en smerteintensitet lavere end 3 i hvile og lavere end 5 under mobilisering i 6 timer. Epiduralkateteret vil blive fjernet, når hastigheden i løbet af 6 timer er 2 ml/t, og patienten har en NRS < 3 og < 5 i hhv. hvile og under mobilisering. Hvis epiduralkateteret ikke kan fjernes på grund af subkutan administration af lavvægtet molekylært heparin (LWMH) (altid omkring kl. 20:00), stoppes infusionen (0 ml/t), og epiduralkateterets opholdslængde registreres ( epiduralkateterets opholdstid = indsættelse af kateteret til epiduralblandingshastighed =0ml/h), og kateteret fjernes i henhold til efterforskernes interne retningslinjer (mindst 12 timer efter subkutan administration af LWMH). Tidspunktet, hvor epiduralinfusionen blev stoppet, vil blive registreret som fjernelse af epiduralkateteret.

Objektiv

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere implementeringen af ​​et oralt opioid med eller uden naloxon i den tidlige postoperative periode hos patienter, der gennemgår cystektomi og urinafledning med intraoperativ og tidlig postoperativ brug af TEA. Efterforskerne forventer en uændret tidlig tilbagevenden af ​​tarmfunktionen og ensartet analgesi med en reduceret liggetid for epiduralkateteret (primært endepunkt), hvilket potentielt reducerer epiduralkateter-relaterede komplikationer og sænker omkostningerne (sygepleje og smerteservice).

Metoder

Prøvedesign:

Randomiseret, dobbeltblindet, parallelle grupper, enkeltcenter, intervention placebokontrolleret undersøgelse

Indstilling:

Enkeltcenter: Urologisk afdeling, Universitetshospitalet Bern, Inselspital.

Udvælgelse af forsøgspersoner:

I alt 90 patienter (30 pr. gruppe), der gennemgår cystektomi med urinafledning med perioperativ thorax epidural analgesi, vil blive undersøgt.

Fase 4 For kliniske forsøg med lægemidler: Klinisk undersøgelsesfase eller klinisk udviklingsfase (f. Fase 1, 2, 3 eller 4; eller ifølge ICH E8 paragraf 3.1.3 Human Farmakologi, Terapeutisk Udforskende, Terapeutisk bekræftende eller Terapeutisk Brug); i tilfælde af Medical Device-undersøgelse omdøb og brug f.eks. "Udviklingsfase".