Administration postopératoire précoce d'oxycodone +/- naloxone et durée de l'analgésie péridurale

Arrière-plan

La cystectomie avec curage ganglionnaire pelvien et dérivation urinaire est une chirurgie abdominale majeure, associée à une incidence élevée de complications postopératoires. Les complications gastro-intestinales sont fréquentes et les techniques périopératoires visant à un retour précoce de la fonction intestinale doivent être poursuivies. La justification de cette population de patients (c.-à-d. patient cystectomie avec dérivation urinaire iléale) est qu'il présente un risque élevé de complications postopératoires (environ 50%) et notamment gastro-intestinales (8-20%). Il est nécessaire d'améliorer le cadre postopératoire afin de réduire les complications et les coûts.

La gestion optimale de la douleur postopératoire est l'un des facteurs clés menant à une récupération améliorée après la chirurgie. L'utilisation périopératoire de l'analgésie péridurale thoracique (ATE) pour la chirurgie abdominale majeure est établie, non seulement en raison de ses excellentes propriétés analgésiques, mais aussi parce que l'ATE réduit la réponse au stress postopératoire, accélère le retour de la fonction intestinale et diminue la morbidité et la mortalité postopératoires. Cependant, le TEA est associé à des coûts supplémentaires, à la nécessité d'une surveillance étroite et de soins infirmiers. Une fois établi avec succès, le TEA nécessite une attention constante de la part d'infirmières et d'anesthésistes qualifiés, souvent d'un service de douleur aiguë, pour obtenir et maintenir une analgésie optimale. Il faut également veiller à limiter ou éviter les effets secondaires tels que l'hypotension ou le bloc moteur, qui réduiront les bénéfices de la technique en empêchant le patient de se mobiliser efficacement après l'opération. De plus, chaque jour supplémentaire avec un cathéter TEA à demeure augmente le risque d'infection, qui est associée à une morbidité élevée. La durée moyenne de séjour du cathéter TEA chez les patients cystectomie à l'institution des investigateurs est de 6 jours. Si le risque d'infection péridurale est faible (estimé à 1:2000 en Suisse, ce risque augmente plus le cathéter péridural est laissé en place longtemps. Il est recommandé de réévaluer le rapport bénéfice/risque du TEA au bout de 4 jours, voire plus tôt. Par conséquent, il est important de développer des stratégies qui réduisent la durée du TEA sans nuire aux avantages. Les protocoles de récupération assistée après chirurgie, qui ont été établis pour la chirurgie colorectale depuis 10 ans, recommandent de retirer le cathéter TEA le matin du jour postopératoire (POD) 2, ce qui ne nuit pas au retour de la fonction gastro-intestinale. Cependant, alors que cette approche est bien établie pour la chirurgie colorectale, il y a moins de preuves pour la chirurgie de l'intestin grêle ou la cystectomie avec dérivation urinaire.

Les analgésiques systémiques avec une formulation orale à libération prolongée comme l'oxycodone orale (Oxycontin®) ou un mélange de médicaments combinés (oxycodone/naloxone orale (Targin®)) pourraient être une alternative intéressante pour le traitement de la douleur comme deuxième étape analgésique, à partir du JPO 3, de sorte que le le cathéter péridural pourrait être retiré plus tôt sans nuire à la récupération postopératoire améliorée, y compris le retour de la fonction intestinale. L'oxycodone et la naloxone administrées par voie orale sont une option de traitement reconnue et acceptée. Les dosages choisis des deux médicaments administrés par voie orale sont conformes à la littérature et suivent les recommandations des fabricants. De plus, les dosages reflètent la pratique clinique de l'institution des investigateurs. Ces médicaments sont utilisés quotidiennement en milieu clinique dans leur service de la douleur. La mise en place d'un groupe contrôlé par placebo est considérée comme une approche de référence dans un essai contrôlé randomisé visant à évaluer le bénéfice d'un médicament pour une indication spécifique. De plus, un analgésique de secours est implanté dans le protocole. Les médicaments de secours pour les accès douloureux paroxystiques seront des bolus périduraux supplémentaires de 5 ml, limités à un maximum d'un bolus par heure. En cas de douleur persistante, l'administration orale de 5 mg d'oxycodone toutes les 4 à 6 heures sera autorisée par les infirmières du service.

Les investigateurs espèrent, en administrant de l'oxycodone/naloxone dans la période postopératoire précoce, réduire la durée du TEA sans altérer le retour de la fonction intestinale. Cela pourrait réduire le risque induit par le TEA prolongé (i.e. infection locale, dysfonctionnement) et les coûts (service de la douleur). Cela peut se traduire par la mise en place dans le futur d'un nouveau concept d'analgésie postopératoire avec l'administration postopératoire précoce d'un analgésique oral, réduisant la durée de l'analgésie péridurale sans nuire à la récupération assistée.

Un total de 90 patients (30 par groupe) subissant une cystectomie avec dérivation urinaire avec analgésie péridurale thoracique périopératoire seront étudiés.

Aveuglant:

Les lots et la mise en aveugle seront organisés par Mundipharma Medical Company (Bâle, Suisse) et fournis par Mundipharma Research GmbH & Co. KG garantissant les bonnes pratiques de fabrication (BPF). Comme les comprimés de Targin sont de forme oblongue et que les comprimés d'Oxycontin sont ronds, une double approche factice est inévitable pour justifier la mise en aveugle complète. Il ne sera pas en mesure de reconnaître optiquement le type de médicaments administrés. Le premier contiendra uniquement un placebo, le second 20mg d'oxycodone (Oxycontin®) et le troisième un mélange d'oxycodone (20mg) et de naloxone (10mg) (Targin®). Les médicaments seront administrés par voie orale à intervalles de 12 heures.

Les infirmières de l'étude du département d'urologie apporteront les médicaments randomisés en aveugle à l'unité de soins intermédiaires dans un emballage scellé, uniquement décrit avec uniquement le nom du patient inclus.

Cela permettra la mise en aveugle du patient, des infirmières du patient de l'IMC et du service et de l'urologue, et de l'évaluateur de données (y compris le service de la douleur).

La randomisation se fera par liste générée par ordinateur, avec des blocs de 10 patients ; l'attribution sera laissée dans des enveloppes masquées opaques et numérotées. Les patients seront inclus strictement selon le nombre le plus bas.

Durée de l'étude :

La charge de travail annuelle de cystectomie est d'environ 100 dans l'institution des investigateurs par an. Les enquêteurs prévoient de recruter les participants dans les 24 mois. Afin de s'assurer que l'étude puisse être menée dans les délais prévus, une analyse intermédiaire du recrutement est prévue 1 an après l'approbation de l'étude par Swissmedic. Si le recrutement reste en deçà des attentes et que l'achèvement de l'étude dans les délais est compromis, cela entraînerait l'abandon du bras Oxycodone.

Séquence de l'étude :

Sept jours (inclusion la veille de l'intervention, terminée après retrait du cathéter péridural)

Déroulement de l'étude dans le temps :

Jour d'admission :

Après consentement éclairé du patient, les patients seront randomisés.

Fin de la chirurgie jusqu'au POD 3, matin :

L'étude débutera après la réalisation réussie d'une cystectomie associée à une dérivation urinaire sous anesthésie combinée (générale plus TEA). Après fermeture de la paroi abdominale, une analgésie péridurale continue sera maintenue avec de la bupivacaïne 1,25 mg/ml à l'aide d'une pompe à perfusion ambulatoire. Le débit de perfusion initial sera de 8 ml/h, avec des volumes de bolus supplémentaires de 4 ml (temps de blocage : 1 h). Le débit de perfusion peut être adapté si nécessaire en fonction des évaluations faites toutes les 4 h pour maintenir une intensité de la douleur inférieure à 3 au repos et inférieure à 5 lors de la mobilisation sur l'échelle d'évaluation numérique (NRS), où 0 = pas de douleur et 10 = pire douleur imaginable. Le débit de perfusion maximal sera de 10 ml/h. Ce traitement épidural est conforme au standard interne des investigateurs et a été mis en place avec succès au cours des 15 dernières années. Les données sur l'intensité de la douleur, la quantité de mélange péridural utilisé par 24 h et l'utilisation d'analgésiques de secours seront enregistrées quotidiennement. De plus, les épisodes de NVPO, les premiers flatulences et la défécation et le poids corporel seront documentés.

POD 3 vers 08h00 :

Selon la randomisation, les patients recevront des lots en aveugle avec 20 mg d'oxycodone, 20 mg d'oxycodone plus 10 mg de naloxone ou un placebo oral toutes les 12 h, en commençant par 10 mg bid respectivement 10 mg/5 mg et passer à 20 mg bid (20 mg/10 mg) l'autre jour. La perfusion de mélange péridural sera réduite par paliers de 2 ml selon le score NRS pour maintenir une intensité de la douleur inférieure à 3 au repos et inférieure à 5 lors de la mobilisation pendant 6 h. Le cathéter péridural sera retiré lorsque pendant 6 h le débit est de 2 ml/h, et que le patient a un NRS < 3 et < 5 au repos et pendant la mobilisation, respectivement. Si le cathéter péridural ne peut pas être retiré en raison de l'administration sous-cutanée d'héparine moléculaire de faible poids (LWMH) (toujours vers 20h00), la perfusion sera arrêtée (0 ml/h) et la durée de séjour du cathéter péridural enregistrée ( durée de séjour du cathéter péridural = insertion du cathéter au taux de mélange péridural = 0 ml/h), et le cathéter sera retiré conformément aux directives internes des enquêteurs (au moins 12 h après l'administration sous-cutanée de LWMH). L'heure à laquelle la perfusion péridurale a été arrêtée sera enregistrée comme retrait du cathéter péridural.

Objectif

L'objectif de cette étude est d'évaluer la mise en place d'un opioïde oral avec ou sans naloxone en période postopératoire précoce chez des patients subissant une cystectomie et une dérivation urinaire avec utilisation peropératoire et postopératoire précoce de TEA. Les chercheurs s'attendent à un retour précoce inchangé de la fonction intestinale et à une analgésie égale avec une durée de séjour réduite du cathéter épidural (critère principal), réduisant ainsi potentiellement les complications associées au cathéter épidural et réduisant les coûts (services infirmiers et de la douleur).

Méthodes

Conception d'essai :

Étude d'intervention randomisée, en double aveugle, à groupes parallèles, monocentrique, contrôlée par placebo

Paramètre:

Centre unique: Service d'urologie, Hôpital universitaire de Berne, Inselspital.

Sélection des sujets d'essai :

Un total de 90 patients (30 par groupe) subissant une cystectomie avec dérivation urinaire avec analgésie péridurale thoracique périopératoire seront étudiés.

Phase 4 Pour les essais cliniques avec des médicaments : phase d'étude clinique ou phase de développement clinique (par ex. Phase 1, 2, 3 ou 4 ; ou selon ICH E8 para 3.1.3 Pharmacologie Humaine, Thérapeutique Exploratoire, Thérapeutique Confirmatoire ou Usage Thérapeutique) ; dans le cas d'une étude de dispositif médical, renommer et utiliser, par ex. "Phase de développement".