Tidig postoperativ administrering av oxikodon +/- naloxon och varaktighet av epidural analgesi

Bakgrund

Cystektomi med bäckenlymfkörteldissektion och urinavledning är en stor bukkirurgi, som är förknippad med en hög förekomst av postoperativa komplikationer. Gastrointestinala komplikationer är frekventa och perioperativa tekniker som syftar till ett tidigt återställande av tarmfunktionen måste eftersträvas. Skälet för denna patientpopulation (dvs. cystektomipatienter med ileal urinavledning) är att de löper hög risk för postoperativa komplikationer (cirka 50%) och speciellt gastrointestinala (8-20%). Det finns ett behov av förbättringar i den postoperativa miljön i syfte att minska komplikationer och kostnader.

Optimal postoperativ smärtbehandling är en av nyckelfaktorerna som leder till förbättrad återhämtning efter operationen. Den perioperativa användningen av thorax epidural analgesi (TEA) för större bukkirurgi är etablerad, inte bara på grund av dess utmärkta analgetiska egenskaper, utan också på grund av att TEA minskar det postoperativa stresssvaret, påskyndar återgången av tarmfunktionen och sänker postoperativ sjuklighet och mortalitet. TEA är dock förknippat med extra kostnader, behov av noggrann övervakning och omvårdnad. När väl etablerat, kräver TEA konstant uppmärksamhet från skickliga sjuksköterskor och narkosläkare ofta från en akut smärttjänst för att uppnå och bibehålla optimal smärtlindring. Uppmärksamhet måste också riktas mot att begränsa eller undvika biverkningar som hypotoni eller motorisk blockering, vilket kommer att minska fördelarna med tekniken genom att förhindra att patienten mobiliserar effektivt efter operationen. Dessutom ökar varje tilläggsdag med en kvarvarande TEA-kateter risken av infektion, vilket är associerat med en hög sjuklighet. Den genomsnittliga vistelsetiden för TEA-katetern hos cystektomipatienter vid utredarnas institution är 6 dagar. Om risken för epiduralinfektion är låg (uppskattad 1:2000 i Schweiz, ökar denna risk ju längre epiduralkatetern lämnas på plats. Det rekommenderas att omvärdera risk/nytta-förhållandet för TEA efter 4 dagar, om inte tidigare. Därför är det viktigt att utveckla strategier som minskar varaktigheten av TEA utan att försämra fördelarna. Förbättrad återhämtning efter operationsprotokoll, som har etablerats för kolorektal kirurgi under de senaste 10 åren, rekommenderar att TEA-katetern tas bort på morgonen den postoperativa dagen (POD) 2, vilket inte försämrar återgången av mag-tarmfunktionen. Men även om detta tillvägagångssätt är väl etablerat för kolorektal kirurgi, finns det mindre bevis för tunntarmskirurgi eller cystektomi med urinavledning.

Systemiska analgetika med oral formulering med förlängd frisättning som oral oxikodon (Oxycontin®) eller kombinerad läkemedelsblandning (oral oxikodon/naloxon (Targin®)) kan vara en värdefull alternativ smärtbehandling som ett andra smärtstillande steg, med början på POD 3, så att epiduralkateter skulle kunna avlägsnas tidigare utan att försämra postoperativ förbättrad återhämtning inklusive återgång av tarmfunktionen. Både oxikodon och naloxon oralt administrerade är ett erkänt och accepterat behandlingsalternativ. De valda doserna av båda oralt administrerade läkemedel är i enlighet med litteraturen och följer tillverkarnas rekommendationer. Dessutom återspeglar doserna den kliniska praxisen vid utredarnas institution. Dessa läkemedel används dagligen i en klinisk miljö i deras smärttjänst. Implementeringen av en placebokontrollerad grupp anses vara en guldstandard tillvägagångssätt i en randomiserad kontrollerad studie som syftar till att bedöma nyttan av ett läkemedel för en specifik indikation. Dessutom implanteras ett räddande smärtstillande läkemedel i protokollet. Räddningsmedicin för genombrottssmärta kommer att vara ytterligare epiduralbolus på 5 ml, begränsat till maximalt en bolus per timme. Vid ihållande smärta kommer oral administrering av 5 mg oxikodon var 4-6 timme att tillåtas av avdelningssköterskorna.

Utredarna förväntar sig att genom att administrera oxikodon/naloxon i den tidiga postoperativa perioden minska längden på TEA utan att försämra tarmfunktionens återkomst. Detta kan minska risken som induceras av den förlängda TEA (dvs. lokal infektion, felfunktion) och kostnader (smärttjänst). Detta kan resultera i implementeringen i framtiden av ett nytt postoperativt analgesikoncept med tidig postoperativ administrering av en oral smärtstillande medicin, vilket minskar längden på epidural analgesi utan att försämra den förbättrade återhämtningen.

Totalt kommer 90 patienter (30 per grupp) som genomgår cystektomi med urinavledning med perioperativ thorax epidural analgesi att studeras.

Bländande:

Batcher och blindning kommer att organiseras av Mundipharma Medical Company (Basel, Schweiz) och tillhandahålls av Mundipharma Research GmbH & Co. KG som ger god tillverkningssed (GMP). Eftersom Targin-tabletterna är avlånga till formen och Oxycontin-tabletterna är runda är en dubbel dummy-metod oundviklig för att motivera en helt blindning. Den kommer inte att kunna identifiera optiskt vilken typ av läkemedel som administreras. Den ena innehåller endast placebo, den andra 20 mg oxikodon (Oxycontin®) och den tredje en blandning av oxikodon (20 mg) och naloxon (10 mg) (Targin®). Läkemedel kommer att administreras oralt med 12 timmars intervall.

Studiesjuksköterskor på Urologiska institutionen kommer att ta med de randomiserade blindade läkemedlen till mellanvårdsavdelningen i en förseglad förpackning, endast beskriven med endast namnet på den inkluderade patienten.

Detta kommer att möjliggöra blindning av patienten, patientens sjuksköterskor på IMC och avdelning och urolog, och databedömare (inklusive smärttjänst).

Randomisering kommer att göras genom datorgenererad lista, med block om 10 patienter; allokeringen lämnas i dolda ogenomskinliga och numrerade kuvert. Patienter kommer att inkluderas strikt enligt det lägsta antalet.

Studiens varaktighet:

Den årliga belastningen av cystektomi är cirka 100 på utredarnas institution per år. Utredarna räknar med att rekrytera deltagarna inom 24 månader. För att säkerställa att studien kan genomföras inom den förväntade tidsramen, planeras en interimsanalys av rekryteringen 1 år efter Swissmedic-studiens godkännande. Om rekryteringen förblir under förväntningarna och slutförandet av studien i tid äventyras, skulle detta resultera i att Oxycodone-armen överges.

Studiens sekvens:

Sju dagar (inklusive dagen före operationen, avslutad efter avlägsnande av epiduralkatetern)

Studiens tidsförlopp:

Inträdesdag:

Efter informerat patientsamtycke kommer patienter att randomiseras.

Slut på operation till POD 3, morgon:

Studien kommer att starta efter att cystektomi kombinerat med urinavledning framgångsrikt genomförts i kombinerad anestesi (allmänt plus TEA). Efter stängning av bukväggen kommer kontinuerlig epidural analgesi att upprätthållas med bupivakain 1,25 mg/ml med hjälp av en ambulatorisk infusionspump. Den initiala infusionshastigheten kommer att vara 8 ml/h, med ytterligare bolusvolymer på 4 ml (lockouttid: 1 timme). Infusionshastigheten kan vid behov anpassas baserat på bedömningar som görs var 4:e timme för att bibehålla en smärtintensitet lägre än 3 i vila och lägre än 5 under mobilisering på den numeriska betygsskalan (NRS), där 0 = ingen smärta och 10 = värsta smärtan tänkbar. Den maximala infusionshastigheten är 10 ml/h. Denna epiduralbehandling är i enlighet med utredarnas interna standard och har framgångsrikt implementerats under de senaste 15 åren. Data om smärtintensitet, mängd epiduralblandning som används per 24 timmar och användning av räddningsanalgetika kommer att registreras dagligen. Dessutom kommer episoder av PONV, första flatus och avföring och kroppsvikt att dokumenteras.

POD 3 runt 08:00:

Enligt randomiseringen kommer patienter att få blindade batcher med 20 mg oxikodon, 20 mg oxikodon plus 10 mg naloxon eller oral placebo var 12:e timme, med början med 10 mg två gånger dagligen respektive 10 mg/5 mg och gå över till 20 mg två gånger dagligen (20 mg/10 mg) den andra dagen. Epidural blandningsinfusion reduceras i steg om 2 ml enligt NRS-poängen för att bibehålla en smärtintensitet lägre än 3 i vila och lägre än 5 under mobilisering under 6 timmar. Epiduralkatetern tas bort när hastigheten under 6 timmar är 2 ml/h och patienten har NRS < 3 respektive < 5 i vila och under mobilisering. Om epiduralkatetern inte kan avlägsnas på grund av subkutan administrering av lågviktigt molekylärt heparin (LWMH) (alltid runt 20:00), kommer infusionen att avbrytas (0 ml/h) och vistelsetiden för epiduralkatetern registreras ( längd på epiduralkateterns vistelse= införande av katetern till hastigheten för epiduralblandning =0ml/h), och katetern kommer att tas bort enligt utredarnas interna riktlinjer (minst 12 timmar efter subkutan administrering av LWMH). Tiden då epiduralinfusionen stoppades kommer att registreras som borttagande av epiduralkatetern.

Mål

Syftet med denna studie är att utvärdera implementeringen av en oral opioid med eller utan naloxon i den tidiga postoperativa perioden hos patienter som genomgår cystektomi och urinavledning med intraoperativ och tidig postoperativ användning av TEA. Utredarna förväntar sig en oförändrad tidig återkomst av tarmfunktionen och lika smärtlindring med en minskad vistelsetid för epiduralkatetern (primär endpoint), vilket potentiellt kan minska epiduralkateterrelaterade komplikationer och sänka kostnaderna (omvårdnad och smärttjänst).

Metoder

Testdesign:

Randomiserad, dubbelblind, parallella grupper, singelcenter, placebokontrollerad interventionsstudie

Miljö:

Singelcentrum: Urologiska kliniken, Universitetssjukhuset Bern, Inselspital.

Urval av försöksämnen:

Totalt kommer 90 patienter (30 per grupp) som genomgår cystektomi med urinavledning med perioperativ thorax epidural analgesi att studeras.

Fas 4 För kliniska prövningar med läkemedel: Klinisk studiefas eller klinisk utvecklingsfas (t.ex. Fas 1, 2, 3 eller 4; eller enligt ICH E8 paragraf 3.1.3 Human Farmakologi, Terapeutisk Utforskning, Terapeutisk Bekräftelse eller Terapeutisk Användning); vid Medical Device-studie byt namn och använd t.ex. "Utvecklingsfas".