Frühe postoperative Verabreichung von Oxycodon +/- Naloxon und Dauer der Epiduralanalgesie

Hintergrund

Die Zystektomie mit pelviner Lymphknotendissektion und Harnableitung ist eine große abdominale Operation, die mit einer hohen Inzidenz postoperativer Komplikationen verbunden ist. Gastrointestinale Komplikationen sind häufig und perioperative Techniken, die auf eine frühzeitige Rückkehr der Darmfunktion abzielen, sollten weiterverfolgt werden. Die Gründe für diese Patientengruppe (d. h. Zystektomie-Patienten mit ilealer Harnableitung) besteht darin, dass sie ein hohes Risiko für postoperative Komplikationen (ca. 50 %) und insbesondere gastrointestinale (8-20 %) haben. Es besteht Verbesserungsbedarf im postoperativen Setting mit dem Ziel, Komplikationen und Kosten zu reduzieren.

Ein optimales postoperatives Schmerzmanagement ist einer der Schlüsselfaktoren für eine verbesserte Genesung nach der Operation. Die perioperative Anwendung der thorakalen Epiduralanalgesie (TEA) bei großen abdominalchirurgischen Eingriffen ist etabliert, nicht nur wegen ihrer hervorragenden analgetischen Eigenschaften, sondern auch, weil TEA die postoperative Stressreaktion reduziert, die Rückkehr der Darmfunktion beschleunigt und die postoperative Morbidität und Mortalität senkt. TEA ist jedoch mit zusätzlichen Kosten, engmaschiger Überwachung und Pflege verbunden. Nach erfolgreicher Etablierung erfordert TEA ständige Aufmerksamkeit von qualifizierten Pflegekräften und Anästhesisten, oft von einem Akutschmerzdienst, um eine optimale Analgesie zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Die Aufmerksamkeit muss auch darauf gerichtet werden, Nebenwirkungen wie Hypotonie oder motorische Blockade zu begrenzen oder zu vermeiden, die den Nutzen der Technik verringern, indem sie den Patienten daran hindern, sich nach der Operation effektiv zu mobilisieren. Außerdem erhöht jeder zusätzliche Tag mit einem TEA-Verweilkatheter das Risiko Infektion, die mit einer hohen Morbidität einhergeht. Die durchschnittliche Verweildauer des TEA-Katheters bei Zystektomiepatienten in der Untersuchereinrichtung beträgt 6 Tage. Wenn das Risiko einer Epiduralinfektion gering ist (geschätzt 1:2000 in der Schweiz), steigt dieses Risiko, je länger der Epiduralkatheter belassen wird. Es wird empfohlen, das Nutzen-Risiko-Verhältnis von TEA spätestens nach 4 Tagen neu zu bewerten. Daher ist es wichtig, Strategien zu entwickeln, die die Dauer der TEA reduzieren, ohne den Nutzen zu beeinträchtigen. Verbesserte Erholung nach Operationen Protokolle, die sich in den letzten 10 Jahren für die kolorektale Chirurgie etabliert haben, empfehlen die Entfernung des TEA-Katheters am Morgen des postoperativen Tages (POD) 2, was die Rückkehr der Magen-Darm-Funktion nicht beeinträchtigt. Während dieser Ansatz für kolorektale Operationen gut etabliert ist, gibt es jedoch weniger Evidenz für Dünndarmoperationen oder Zystektomie mit Harnableitung.

Systemische Analgetika mit retardierter oraler Formulierung wie orales Oxycodon (Oxycontin®) oder kombinierte Arzneimittelmischung (orales Oxycodon/Naloxon (Targin®)) könnten eine wertvolle alternative Schmerzbehandlung als zweiter analgetischer Schritt ab POD 3 sein, so dass die Der Epiduralkatheter konnte früher entfernt werden, ohne die postoperative Besserung einschließlich der Rückkehr der Darmfunktion zu beeinträchtigen. Sowohl Oxycodon als auch Naloxon sind oral verabreicht eine anerkannte und akzeptierte Behandlungsoption. Die gewählten Dosierungen beider oral verabreichter Arzneimittel entsprechen der Literatur und folgen den Empfehlungen der Hersteller. Darüber hinaus spiegeln die Dosierungen die klinische Praxis der Institution des Prüfers wider. Diese Medikamente werden täglich in einem klinischen Umfeld in ihrem Schmerzdienst eingesetzt. Die Implementierung einer placebokontrollierten Gruppe gilt als Goldstandard in einer randomisierten kontrollierten Studie, die darauf abzielt, den Nutzen eines Arzneimittels für eine bestimmte Indikation zu bewerten. Zusätzlich wird im Protokoll ein Notfall-Schmerzmittel implantiert. Notfallmedikation bei Durchbruchschmerzen sind zusätzliche epidurale Boli von 5 ml, begrenzt auf maximal einen Bolus pro Stunde. Bei anhaltenden Schmerzen ist die orale Gabe von 5 mg Oxycodon alle 4-6 Stunden durch die Stationsschwestern erlaubt.

Die Forscher erwarten, dass durch die Verabreichung von Oxycodon/Naloxon in der frühen postoperativen Phase die Dauer von TEA reduziert wird, ohne die Rückkehr der Darmfunktion zu beeinträchtigen. Dies könnte das durch die verlängerte TEA (d. h. lokale Infektion, Fehlfunktion) und Kosten (Schmerzdienst). Dies kann in Zukunft zur Implementierung eines neuen postoperativen Analgesiekonzepts mit frühzeitiger postoperativer Gabe eines oralen Schmerzmittels führen, das die Dauer der Epiduralanästhesie verkürzt, ohne die verbesserte Genesung zu beeinträchtigen.

Insgesamt 90 Patienten (30 pro Gruppe), die sich einer Zystektomie mit Harnableitung mit perioperativer thorakaler Epiduralanalgesie unterziehen, werden untersucht.

Blendung:

Chargen und Verblindung werden von der Mundipharma Medical Company (Basel, Schweiz) organisiert und von der Mundipharma Research GmbH & Co. KG unter Gewährung der guten Herstellungspraxis (GMP) bereitgestellt. Da die Targin-Tabletten länglich und die Oxycontin-Tabletten rund sind, ist ein doppelter Dummy-Ansatz unvermeidlich, um eine vollständige Verblindung zu gewährleisten. Es wird nicht in der Lage sein, die Art der verabreichten Medikamente optisch zu erkennen. Das eine enthält nur Placebo, das zweite 20 mg Oxycodon (Oxycontin®) und das dritte eine Mischung aus Oxycodon (20 mg) und Naloxon (10 mg) (Targin®). Die Medikamente werden in 12-Stunden-Intervallen oral verabreicht.

Study Nurses der Klinik für Urologie bringen die randomisierten verblindeten Medikamente in einer versiegelten Verpackung, die nur mit dem Namen des eingeschlossenen Patienten beschrieben wird, zur Intermediate Care Station.

Dies ermöglicht eine Verblindung des Patienten, der Patientenpfleger des IMC und der Station sowie des Urologen und des Datenbewerters (einschließlich Schmerzdienst).

Die Randomisierung erfolgt anhand einer computergenerierten Liste mit Blöcken von 10 Patienten; Die Zuteilung wird in verdeckten undurchsichtigen und nummerierten Umschlägen hinterlassen. Patienten werden streng nach der niedrigsten Zahl aufgenommen.

Dauer des Studiums:

Die jährliche Fallzahl der Zystektomie liegt bei etwa 100 in der Untersuchungsanstalt pro Jahr. Die Ermittler erwarten, die Teilnehmer innerhalb von 24 Monaten zu rekrutieren. Um sicherzustellen, dass die Studie im vorgesehenen Zeitrahmen durchgeführt werden kann, ist 1 Jahr nach Studienbewilligung durch Swissmedic eine Interimsanalyse der Rekrutierung vorgesehen. Wenn die Rekrutierung hinter den Erwartungen zurückbleibt und der fristgerechte Abschluss der Studie gefährdet ist, würde dies zur Aufgabe des Oxycodon-Arms führen.

Ablauf der Studie:

Sieben Tage (Einschluss am Tag vor der Operation, abgeschlossen nach Entfernung des Epiduralkatheters)

Zeitlicher Ablauf des Studiums:

Aufnahmetag:

Nach informierter Zustimmung des Patienten werden die Patienten randomisiert.

OP-Ende bis POD 3 morgens:

Die Studie beginnt, nachdem die Zystektomie in Kombination mit einer Harnableitung erfolgreich in einer kombinierten Anästhesie (Allgemein plus TEA) durchgeführt wurde. Nach dem Verschluss der Bauchdecke wird eine kontinuierliche Epiduralanalgesie mit Bupivacain 1,25 mg/ml unter Verwendung einer ambulanten Infusionspumpe aufrechterhalten. Die anfängliche Infusionsrate beträgt 8 ml/h, mit zusätzlichen Bolusvolumina von 4 ml (Sperrzeit: 1 h). Die Infusionsrate kann bei Bedarf basierend auf Bewertungen, die alle 4 Stunden durchgeführt werden, angepasst werden, um eine Schmerzintensität von weniger als 3 in Ruhe und weniger als 5 während der Mobilisierung auf der numerischen Bewertungsskala (NRS) aufrechtzuerhalten, wobei 0 = kein Schmerz und 10 = schlimmster Schmerz denkbar. Die maximale Infusionsrate beträgt 10 ml/h. Diese Epiduralbehandlung entspricht dem internen Standard der Untersucher und wurde in den letzten 15 Jahren erfolgreich durchgeführt. Daten über die Schmerzintensität, die pro 24 h verwendete Menge der epiduralen Mischung und die Verwendung von Notfall-Analgetika werden täglich aufgezeichnet. Zusätzlich werden Episoden von PONV, erste Blähungen und Defäkation sowie das Körpergewicht dokumentiert.

POD 3 gegen 08:00 Uhr:

Gemäß der Randomisierung erhalten die Patienten verblindete Chargen mit 20 mg Oxycodon, 20 mg Oxycodon plus 10 mg Naloxon oder oralem Placebo alle 12 Stunden, beginnend mit 10 mg bid bzw. 10 mg/5 mg und am nächsten Tag auf 20 mg bid (20 mg/10 mg). Die epidurale Mischungsinfusion wird gemäß dem NRS-Score in Schritten von 2 ml reduziert, um eine Schmerzintensität von weniger als 3 in Ruhe und weniger als 5 während der Mobilisierung über 6 h aufrechtzuerhalten. Der Epiduralkatheter wird entfernt, wenn die Rate während 6 h 2 ml/h beträgt und der Patient einen NRS < 3 und < 5 in Ruhe bzw. während der Mobilisierung hat. Kann der Epiduralkatheter wegen der subkutanen Gabe von niedermolekularem Heparin (LWMH) nicht entfernt werden (immer gegen 20:00 Uhr), wird die Infusion gestoppt (0 ml/h) und die Verweildauer des Epiduralkatheters registriert ( Verweildauer des Epiduralkatheters = Einführen des Katheters bis zur Rate der epiduralen Mischung = 0 ml/h), und der Katheter wird gemäß der internen Richtlinie des Prüfarztes entfernt (mindestens 12 h nach subkutaner Verabreichung von LWMH). Die Zeit, zu der die Epiduralinfusion beendet wurde, wird als Entfernung des Epiduralkatheters aufgezeichnet.

Zielsetzung

Das Ziel dieser Studie ist es, die Anwendung eines oralen Opioids mit oder ohne Naloxon in der frühen postoperativen Phase bei Patienten zu bewerten, die sich einer Zystektomie und Harnableitung mit intraoperativer und früher postoperativer Anwendung von TEA unterziehen. Die Untersucher erwarten eine unveränderte frühe Rückkehr der Darmfunktion und eine gleichmäßige Analgesie bei verkürzter Verweildauer des Epiduralkatheters (primärer Endpunkt) und damit eine potentielle Reduzierung von Epiduralkatheter-assoziierten Komplikationen und eine Senkung der Kosten (Pflege- und Schmerzdienst).

Methoden

Versuchsdesign:

Randomisierte, doppelblinde, parallele Gruppen, einzelnes Zentrum, Placebo-kontrollierte Interventionsstudie

Einstellung:

Einzelzentrum: Urologische Klinik, Universitätsspital Bern, Inselspital.

Auswahl der Versuchspersonen:

Insgesamt 90 Patienten (30 pro Gruppe), die sich einer Zystektomie mit Harnableitung mit perioperativer thorakaler Epiduralanalgesie unterziehen, werden untersucht.

Phase 4 Bei klinischen Studien mit Arzneimitteln: Klinische Studienphase oder Phase der klinischen Entwicklung (z. Phase 1, 2, 3 oder 4; oder gemäß ICH E8 Abs. 3.1.3 Humanpharmakologie, Therapeutische Exploration, Therapeutische Bestätigung oder Therapeutische Verwendung); im Falle einer Medizinproduktestudie umbenennen und verwenden z.B. "Phase der Entwicklung".