Časné pooperační podání oxykodonu +/- naloxonu a trvání epidurální analgezie

Pozadí

Cystektomie s disekcí pánevních lymfatických uzlin a derivací moči je velká břišní operace, která je spojena s vysokým výskytem pooperačních komplikací. Gastrointestinální komplikace jsou časté a je třeba uplatňovat perioperační techniky zaměřené na brzký návrat funkce střev. Důvodem pro tuto populaci pacientů (tj. u pacientů s cystektomií s ileózní močovou derivací) je u nich vysoké riziko pooperačních komplikací (kolem 50 %) a zvláště gastrointestinálních (8–20 %). Je potřeba zlepšit pooperační podmínky s cílem snížit komplikace a náklady.

Optimální zvládání pooperační bolesti je jedním z klíčových faktorů vedoucích k lepší rekonvalescenci po operaci. Peroperační použití hrudní epidurální analgezie (TEA) u velkých břišních operací je zavedeno nejen pro její vynikající analgetické vlastnosti, ale také proto, že TEA snižuje pooperační stresovou reakci, urychluje návrat střevních funkcí a snižuje pooperační morbiditu a mortalitu. TEA je však spojena s dodatečnými náklady, potřebou pečlivého sledování a ošetřovatelství. Jakmile je TEA úspěšně zavedena, vyžaduje neustálou pozornost kvalifikovaných sester a anesteziologů, často z oddělení akutní bolesti, aby bylo dosaženo a udržení optimální analgezie. Pozornost je také třeba zaměřit na omezení nebo zamezení vedlejších účinků, jako je hypotenze nebo motorický blok, které sníží výhody této techniky tím, že zabrání pacientovi v účinné mobilizaci po operaci. Kromě toho každý další den se zavedeným katetrem TEA zvyšuje riziko infekce, která je spojena s vysokou morbiditou. Průměrná délka setrvání katétru TEA u pacientů po cystektomii na pracovišti zkoušejících je 6 dní. Pokud je riziko epidurální infekce nízké (odhadem 1:2000 ve Švýcarsku, toto riziko se zvyšuje, čím déle je epidurální katétr ponechán na místě. Po 4 dnech, ne-li dříve, se doporučuje přehodnotit poměr rizika a přínosu TEA. Proto je důležité vyvinout strategie, které zkrátí dobu trvání TEA, aniž by se narušily přínosy. Lepší zotavení po operaci Protokoly, které byly zavedeny pro kolorektální chirurgii v posledních 10 letech, doporučují vyjmout TEA katétr ráno v pooperační den (POD) 2, což nezhoršuje návrat gastrointestinálních funkcí. Nicméně, zatímco tento přístup je dobře zaveden pro kolorektální chirurgii, existuje méně důkazů pro operaci tenkého střeva nebo cystektomii s odklonem moči.

Systémová analgetika s perorální formulací s prodlouženým uvolňováním, jako je perorální oxykodon (Oxycontin®) nebo kombinovaná léková směs (orální oxykodon/naloxon (Targin®)), by mohla být cennou alternativní léčbou bolesti jako druhý analgetický krok, počínaje POD 3, takže epidurální katétr mohl být odstraněn dříve, aniž by se zhoršila pooperační zlepšená regenerace včetně návratu funkce střev. Orálně podávaný oxykodon i naloxon jsou uznávanou a akceptovanou léčebnou možností. Zvolené dávky obou perorálně podávaných léků jsou v souladu s literaturou a řídí se doporučeními výrobců. Kromě toho dávkování odráží klinickou praxi instituce zkoušejících. Tyto léky jsou denně používány v klinickém prostředí při léčbě bolesti. Zavedení placebem kontrolované skupiny je považováno za zlatý standard v randomizované kontrolované studii, jejímž cílem je posoudit přínos léku pro konkrétní indikaci. Navíc je v protokolu implantován záchranný lék proti bolesti. Záchrannou medikací pro průlomovou bolest budou další epidurální bolusy o objemu 5 ml, maximálně jeden bolus za hodinu. V případě přetrvávající bolesti umožní ošetřovatelům oddělení perorální podání 5 mg oxykodonu každých 4-6 hodin.

Vyšetřovatelé očekávají, že podáním oxykodonu/naloxonu v časném pooperačním období zkrátí délku TEA bez narušení návratu funkce střev. To by mohlo snížit riziko vyvolané prodlouženým TEA (tj. lokální infekce, porucha) a náklady (služba bolesti). To může v budoucnu vést k implementaci nového konceptu pooperační analgezie s časným pooperačním podáním perorálního léku proti bolesti, který zkrátí délku epidurální analgezie, aniž by narušil lepší zotavení.

Celkem bude studováno 90 pacientů (30 na skupinu) podstupujících cystektomii s derivací moči s perioperační hrudní epidurální analgezií.

Oslepující:

Šarže a zaslepení bude organizovat Mundipharma Medical Company (Basilej, Švýcarsko) a zajišťovat je Mundipharma Research GmbH & Co. KG zaručující správnou výrobní praxi (GMP). Vzhledem k tomu, že tablety Targin jsou podlouhlého tvaru a tablety Oxycontin jsou kulaté, je nezbytný dvojitý fiktivní přístup, který zaručí úplné zaslepení. Nebude schopen opticky rozpoznat druh podávaných léků. Jedna bude obsahovat pouze placebo, druhá 20 mg oxykodonu (Oxycontin®) a třetí směs oxykodonu (20 mg) a naloxonu (10 mg) (Targin®). Léky budou podávány perorálně ve 12hodinových intervalech.

Studijní sestry na Urologickém oddělení přinesou randomizované zaslepené léky na jednotku intermediární péče v uzavřeném obalu, pouze popsaném pouze jménem zařazeného pacienta.

Umožní to oslepení pacienta, sester pacienta IMC a oddělení a urologa a hodnotitele dat (včetně služby bolesti).

Randomizace bude provedena počítačem generovaným seznamem s bloky po 10 pacientech; přidělení bude ponecháno ve skrytých neprůhledných a očíslovaných obálkách. Pacienti budou zařazováni striktně podle nejnižšího počtu.

Délka studia:

Roční zátěž cystektomií se v instituci zkoušejících pohybuje kolem 100 za rok. Vyšetřovatelé očekávají nábor účastníků do 24 měsíců. Aby bylo zajištěno, že studie může být provedena v očekávaném časovém rámci, je naplánována průběžná analýza náboru 1 rok po schválení studie Swissmedic. Pokud nábor zůstane pod očekáváním a včasné dokončení studie je ohroženo, bude to mít za následek opuštění skupiny s oxykodonem.

Posloupnost studie:

Sedm dní (včetně den před operací, ukončeno po odstranění epidurálního katétru)

Časový průběh studia:

Přijímací den:

Po informovaném souhlasu pacienta budou pacienti randomizováni.

Konec operace do 3. POD ráno:

Studie bude zahájena po úspěšném provedení cystektomie kombinované s derivací moči v kombinované anestezii (celková plus TEA). Po uzavření břišní stěny bude kontinuální epidurální analgezie udržována bupivakainem 1,25 mg/ml pomocí ambulantní infuzní pumpy. Počáteční rychlost infuze bude 8 ml/h, s dalšími objemy bolusu 4 ml (doba blokování: 1 h). Rychlost infuze lze v případě potřeby upravit na základě hodnocení prováděného každé 4 hodiny, aby se udržela intenzita bolesti nižší než 3 v klidu a nižší než 5 během mobilizace na numerické hodnotící stupnici (NRS), kde 0 = žádná bolest a 10 = nejhorší bolest představitelné. Maximální rychlost infuze bude 10 ml/h. Tato epidurální léčba je v souladu s interním standardem zkoušejících a byla úspěšně implementována v posledních 15 letech. Denně budou zaznamenávány údaje o intenzitě bolesti, množství použité epidurální směsi za 24 hodin a použití záchranných analgetik. Kromě toho budou dokumentovány epizody PONV, první plynatost a defekace a tělesná hmotnost.

POD 3 kolem 08:00:

Podle randomizace budou pacienti dostávat zaslepené šarže s 20 mg oxykodonu, 20 mg oxykodonu plus 10 mg naloxonu nebo perorální placebo každých 12 hodin, počínaje 10 mg dvakrát denně, respektive 10 mg/5 mg, a druhý den přejdou na 20 mg dvakrát denně (20 mg/10 mg). Infuze epidurální směsi se bude snižovat v krocích po 2 ml podle skóre NRS, aby se udržela intenzita bolesti nižší než 3 v klidu a nižší než 5 během mobilizace po dobu 6 hodin. Epidurální katétr bude odstraněn, když během 6 hodin bude rychlost 2 ml/h a pacient má NRS < 3 a < 5 v klidu a během mobilizace, v tomto pořadí. Pokud epidurální katétr nelze odstranit z důvodu subkutánního podání nízko váženého molekulárního heparinu (LWMH) (vždy kolem 20:00), infuze se zastaví (0 ml/h) a zaregistruje se délka setrvání epidurálního katétru ( délka setrvání epidurálního katétru= zavedení katétru na rychlost epidurální směsi =0ml/h) a katétr bude vyjmut dle interní směrnice zkoušejících (nejméně 12 h po subkutánním podání LWMH). Doba, po kterou byla epidurální infuze zastavena, bude zaznamenána jako odstranění epidurálního katétru.

Objektivní

Cílem této studie je zhodnotit zavedení perorálního opioidu s nebo bez naloxonu v časném pooperačním období u pacientů podstupujících cystektomii a derivaci moči s intraoperačním a časným pooperačním použitím TEA. Vyšetřovatelé očekávají nezměněný brzký návrat střevní funkce a stejnou analgezii se zkrácenou délkou setrvání epidurálního katétru (primární cíl), čímž potenciálně sníží komplikace spojené s epidurálním katétrem a sníží náklady (ošetřovatelská a bolestivá služba).

Metody

Zkušební design:

Randomizovaná, dvojitě slepá, paralelní skupiny, jedno centrum, intervenční placebem kontrolovaná studie

Nastavení:

Jediné centrum: Urologická klinika FN Bern, Inselspital.

Výběr zkušebních předmětů:

Celkem bude studováno 90 pacientů (30 na skupinu) podstupujících cystektomii s derivací moči s perioperační hrudní epidurální analgezií.

Fáze 4 Pro klinické studie s léky: Fáze klinické studie nebo fáze klinického vývoje (např. Fáze 1, 2, 3 nebo 4; nebo podle ICH E8 odst. 3.1.3 humánní farmakologie, terapeutické průzkumné, terapeutické konfirmační nebo terapeutické použití); v případě studie zdravotnického prostředku přejmenujte a použijte např. "Fáze vývoje".