オキシコドン +/- ナロキソンの術後早期投与と硬膜外鎮痛の持続時間

バックグラウンド

骨盤リンパ節郭清と尿路変更を伴う膀胱切除術は、術後合併症の発生率が高い主要な腹部手術です。 消化管合併症は頻繁に発生するため、腸機能の早期回復を目的とした周術期技術が追求されます。 回腸尿路由来の膀胱摘除術患者) は、術後合併症 (約 50%) および特に胃腸 (8-20%) のリスクが高いということです。 合併症とコストを削減することを目的とした術後環境の改善が必要です。

最適な術後疼痛管理は、手術後の回復の促進につながる重要な要因の 1 つです。 胸部硬膜外鎮痛法 (TEA) の周術期使用は、その優れた鎮痛特性のためだけでなく、TEA が術後のストレス反応を軽減し、腸機能の回復を促進し、術後の罹患率と死亡率を低下させることからも確立されています。 ただし、TEA は、追加のコスト、綿密な監視と看護の必要性に関連付けられています。 成功裏に確立された TEA は、最適な鎮痛を達成および維持するために、しばしば急性疼痛サービスの熟練した看護師および麻酔医からの絶え間ない注意を必要とします。 低血圧や運動ブロックなどの副作用を制限または回避することにも注意を向ける必要があります。これにより、手術後に患者が効果的に動くことができなくなり、この技術の利点が減少します。高い罹患率に関連する感染の。 治験責任医師の施設での膀胱切除患者における TEA カテーテルの平均滞在期間は 6 日間です。 硬膜外感染のリスクが低い場合 (スイスでは 2000 分の 1 と推定されます)、このリスクは硬膜外カテーテルが留置されている時間が長いほど高くなります。 TEA のリスク/ベネフィット比を 4 日後に再評価することをお勧めします。 したがって、利点を損なわずに TEA の期間を短縮する戦略を開発することが重要です。 過去 10 年間に結腸直腸手術用に確立された手術後の強化された回復プロトコルでは、胃腸機能の回復を損なわない術後 2 日目 (POD) の朝に TEA カテーテルを取り外すことを推奨しています。 ただし、このアプローチは結腸直腸手術では十分に確立されていますが、小腸手術または尿路変更を伴う膀胱切除術の証拠はほとんどありません。

経口オキシコドン（Oxycontin®）または複合薬物混合物（経口オキシコドン/ナロキソン（Targin®））のような徐放性経口製剤による全身性鎮痛薬は、POD 3 から開始する第 2 の鎮痛ステップとして価値のある代替疼痛治療になる可能性があります。硬膜外カテーテルは、腸機能の回復を含む術後の強化された回復を損なうことなく、早期に除去することができました。 経口投与されるオキシコドンとナロキソンの両方は、認識され、受け入れられている治療オプションです。経口投与される両方の薬物の選択された用量は、文献に従っており、製造業者の推奨に従っています。 さらに、投与量は研究機関の臨床実践を反映しています。 これらの薬は、臨床現場で日常的に使用されています。 プラセボ対照群の実施は、特定の適応症に対する薬物の利点を評価することを目的とした無作為対照試験におけるゴールド スタンダード アプローチと見なされます。 さらに、レスキュー鎮痛薬がプロトコルに埋め込まれています。 突出痛の救済薬は、1 時間あたり最大 1 回のボーラスに制限された 5 ml の追加の硬膜外ボーラスになります。 痛みが持続する場合は、病棟看護師が 4 ～ 6 時間ごとに 5 mg のオキシコドンを経口投与することを許可します。

研究者らは、術後早期にオキシコドン/ナロキソンを投与することにより、腸機能の回復を損なうことなくTEAの長さを短縮できると期待しています。 これにより、長期にわたる TEA によって引き起こされるリスクを軽減できます (つまり、 局所感染、故障）と費用（痛みサービス）。 これは、経口鎮痛剤の術後早期投与による新しい術後鎮痛概念の将来の実装につながり、強化された回復を損なうことなく硬膜外鎮痛の長さを短縮します。

周術期の胸部硬膜外鎮痛を伴う尿路変更を伴う膀胱切除術を受ける合計 90 人の患者 (1 グループあたり 30 人) が研究されます。

目隠し:

バッチと盲検化は、Mundipharma Medical Company (バーゼル、スイス) によって組織され、Mundipharma Research GmbH & Co. KG によって提供され、適正製造基準 (GMP) が付与されます。 Targin の錠剤は長方形で、Oxycontin の錠剤は丸いため、完全な盲検化を保証するには二重のダミー アプローチが不可欠です。 投与された薬の種類を光学的に認識することはできません。 1 つはプラセボのみ、2 番目は 20 mg のオキシコドン (Oxycontin®)、3 番目はオキシコドン (20 mg) とナロキソン (10 mg) の混合物 (Targin®) を含みます。 薬物は12時間間隔で経口投与されます。

泌尿器科の研究看護師は、含まれる患者の名前のみが記載された密封されたパッケージに入れて、無作為化された盲検化された薬を中間治療室に持ち込みます。

これにより、患者、IMC および病棟の患者の看護師、泌尿器科医、およびデータ評価者 (疼痛サービスを含む) の盲検化が可能になります。

無作為化は、10人の患者のブロックを使用して、コンピューターで生成されたリストによって行われます。割り当ては、隠し不透明で番号付きの封筒に残されます。 患者は、最小数に従って厳密に含まれます。

調査期間:

膀胱摘除術の年間症例負荷は、研究者の施設で年間約 100 です。 調査員は、24 か月以内に参加者を募集する予定です。 予想される期間内に研究を確実に実施できるようにするために、募集の中間分析は、Swissmedic 研究の承認から 1 年後に予定されています。 募集が期待を下回ったままであり、タイムリーな研究の完了が危険にさらされている場合、これはオキシコドンアームを放棄することになります.

研究の順序:

7日間（手術前日含む、硬膜外カテーテル抜去後終了）

研究の時間経過:

入学日：

インフォームド患者の同意後、患者は無作為化されます。

ポッド 3、朝までの手術の終了:

この研究は、膀胱切除術と尿路変更を組み合わせた麻酔が併用麻酔 (一般と TEA) で成功裏に行われた後に開始されます。 腹壁の閉鎖後、携帯用注入ポンプを使用してブピバカイン 1.25mg/ml で持続的な硬膜外鎮痛を維持します。 最初の注入速度は 8 ml/h で、追加のボーラス量は 4 ml です (ロックアウト時間: 1 時間)。 必要に応じて、数値評価尺度 (NRS) で安静時 3 未満、動員中 5 未満の痛み強度を維持するために 4 時間ごとに行われる評価に基づいて、注入速度を調整できます。ここで、0 = 痛みなし、10 = 最悪の痛み想像できる。 最大注入速度は 10 ml/h です。 この硬膜外治療は研究者の内部基準に従っており、過去 15 年間に成功裏に実施されています。 痛みの強さ、24 時間あたりに使用される硬膜外混合物の量、およびレスキュー鎮痛薬の使用に関するデータを毎日記録します。 さらに、PONV、最初の放屁、排便、体重のエピソードが記録されます。

ポッド 3 午前 08:00 頃:

無作為化によると、患者は 12 時間ごとに 20 mg オキシコドン、20 mg オキシコドンと 10 mg ナロキソン、または経口プラセボを含む盲検バッチを受け取ります。 硬膜外混合物注入は、NRS スコアに従って 2 ml ずつ減らして、安静時は 3 未満、動員中は 6 時間の疼痛強度を 5 未満に維持します。 硬膜外カテーテルは、6 時間の速度が 2 ml/h で、患者の NRS が安静時および動員時にそれぞれ < 3 および < 5 の場合に取り外されます。 低分子量ヘパリン (LWMH) の皮下投与 (常に 20:00 前後) のために硬膜外カテーテルを抜去できない場合は、注入を停止し (0 ml/h)、硬膜外カテーテルの滞在時間を記録します (硬膜外カテーテルの滞在時間 = 硬膜外混合物の速度へのカテーテルの挿入 = 0ml/h)、治験責任医師の内部ガイドラインに従ってカテーテルを取り外します (LWMH の皮下投与後少なくとも 12 時間)。 硬膜外注入が停止された時間は、硬膜外カテーテルの除去として記録されます。

目的

この研究の目的は、TEA の術中および術後早期の使用を伴う膀胱切除術および尿路変更を受ける患者の術後早期に、ナロキソンを含むまたは含まない経口オピオイドの実施を評価することです。 研究者らは、硬膜外カテーテルの滞在期間が短縮されても腸機能が変わらず早期に回復し、同等の鎮痛が得られることを期待しており（主要評価項目）、硬膜外カテーテル関連の合併症を減らし、コスト（看護および疼痛サービス）を削減できる可能性があります。

メソッド

試験デザイン:

無作為化、二重盲検、並行群、単一施設、介入プラセボ対照研究

設定:

単一センター: ベルン大学病院泌尿器科、Inselspital。

試験対象の選択:

周術期の胸部硬膜外鎮痛を伴う尿路変更を伴う膀胱切除術を受ける合計 90 人の患者 (1 グループあたり 30 人) が研究されます。

フェーズ 4 医薬品の臨床試験の場合: 臨床試験フェーズまたは臨床開発フェーズ (例: フェーズ 1、2、3、または 4;または ICH E8 パラグラフ 3.1.3 に従って ヒト薬理学、探索的治療、確認的治療または治療的使用);医療機器研究の場合、名前を変更して使用します。 「開発段階」。