Wczesne pooperacyjne podanie oksykodonu +/- naloksonu i czas trwania znieczulenia zewnątrzoponowego

Tło

Cystektomia z wycięciem węzłów chłonnych miednicy i odprowadzeniem moczu jest poważną operacją jamy brzusznej, która wiąże się z dużą częstością powikłań pooperacyjnych. Powikłania żołądkowo-jelitowe są częste i należy stosować techniki okołooperacyjne mające na celu wczesny powrót czynności jelit. pacjent po cystektomii z odprowadzeniem moczu z jelita krętego) jest narażony na wysokie ryzyko powikłań pooperacyjnych (około 50%), a zwłaszcza żołądkowo-jelitowych (8-20%). Istnieje potrzeba poprawy warunków pooperacyjnych w celu zmniejszenia powikłań i kosztów.

Optymalne leczenie bólu pooperacyjnego jest jednym z kluczowych czynników prowadzących do lepszego powrotu do zdrowia po operacji. Okołooperacyjne stosowanie znieczulenia zewnątrzoponowego klatki piersiowej (TEA) w dużych operacjach jamy brzusznej zostało ustalone nie tylko ze względu na jego doskonałe właściwości przeciwbólowe, ale także dlatego, że TEA zmniejsza pooperacyjną reakcję stresową, przyspiesza powrót funkcji jelit i zmniejsza chorobowość i śmiertelność pooperacyjną. TEA wiąże się jednak z dodatkowymi kosztami, koniecznością ścisłego monitorowania i pielęgnacji. Po pomyślnym ustanowieniu TEA wymaga stałej uwagi wykwalifikowanych pielęgniarek i anestezjologów, często z zakresu leczenia ostrego bólu, aby osiągnąć i utrzymać optymalną analgezję. Należy również zwrócić uwagę na ograniczenie lub uniknięcie skutków ubocznych, takich jak niedociśnienie tętnicze lub blokada ruchowa, które zmniejszą korzyści płynące z tej techniki, uniemożliwiając pacjentowi skuteczną mobilizację po operacji. Ponadto każdy dodatkowy dzień z założonym na stałe cewnikiem TEA zwiększa ryzyko zakażenia, co wiąże się z dużą zachorowalnością. Średni czas pobytu cewnika TEA u pacjentów po cystektomii w ośrodku badaczy wynosi 6 dni. Jeżeli ryzyko zakażenia zewnątrzoponowego jest niskie (szacowane w Szwajcarii na 1:2000), to ryzyko wzrasta wraz z długością cewnika zewnątrzoponowego. Zaleca się ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka TEA po 4 dniach, jeśli nie wcześniej. Dlatego ważne jest opracowanie strategii, które skracają czas trwania TEA bez zmniejszania korzyści. Protokoły przyspieszonego powrotu do zdrowia po operacjach, które zostały ustalone dla chirurgii jelita grubego w ciągu ostatnich 10 lat, zalecają usunięcie cewnika TEA rano drugiego dnia po operacji (POD), co nie upośledza powrotu funkcji przewodu pokarmowego. Jednakże, chociaż podejście to jest dobrze ugruntowane w chirurgii jelita grubego, istnieje mniej dowodów na chirurgię jelita cienkiego lub cystektomię z odprowadzeniem moczu.

Ogólnoustrojowe leki przeciwbólowe w postaci doustnej postaci o przedłużonym uwalnianiu, takie jak doustny oksykodon (Oxycontin®) lub złożona mieszanina leków (doustny oksykodon/nalokson (Targin®)) mogą stanowić wartościową alternatywę w leczeniu bólu jako drugi etap przeciwbólowy, zaczynając od POD 3, tak aby cewnik zewnątrzoponowy mógłby zostać usunięty wcześniej bez uszczerbku dla pooperacyjnego przyspieszonego powrotu do zdrowia, w tym przywrócenia czynności jelit. Zarówno oksykodon, jak i nalokson podawany doustnie są uznaną i akceptowaną metodą leczenia. Dobrane dawki obu leków podawanych doustnie są zgodne z literaturą i zaleceniami producentów. Ponadto dawki odzwierciedlają praktykę kliniczną instytucji badaczy. Leki te są codziennie stosowane w warunkach klinicznych w leczeniu bólu. Wdrożenie grupy kontrolowanej placebo jest uważane za złoty standard w randomizowanym kontrolowanym badaniu mającym na celu ocenę korzyści ze stosowania leku w określonym wskazaniu. Dodatkowo w protokole wszczepiany jest ratunkowy lek przeciwbólowy. Lekiem ratunkowym w przypadku bólu przebijającego będą dodatkowe bolusy zewnątrzoponowe po 5 ml, ograniczone do maksymalnie jednego bolusa na godzinę. W przypadku utrzymującego się bólu pielęgniarki oddziałowe dopuszczą doustne podawanie 5 mg oksykodonu co 4-6 godzin.

Badacze spodziewają się, że podawanie oksykodonu/naloksonu we wczesnym okresie pooperacyjnym zmniejszy długość TEA bez upośledzenia powrotu funkcji jelit. Mogłoby to zmniejszyć ryzyko wywołane przedłużonym TEA (tj. miejscowa infekcja, awaria) i koszty (usługa przeciwbólowa). Może to zaowocować wdrożeniem w przyszłości nowej koncepcji analgezji pooperacyjnej, polegającej na wczesnym pooperacyjnym podaniu doustnego środka przeciwbólowego, skracającej długość znieczulenia zewnątrzoponowego bez pogarszania poprawy rekonwalescencji.

Zbadanych zostanie łącznie 90 pacjentów (30 na grupę) poddanych cystektomii z odprowadzeniem moczu z okołooperacyjnym znieczuleniem zewnątrzoponowym klatki piersiowej.

Oślepiający:

Partie i zaślepienie zostaną zorganizowane przez Mundipharma Medical Company (Bazylea, Szwajcaria) i zapewnione przez Mundipharma Research GmbH & Co. KG przyznającą dobrą praktykę wytwarzania (GMP). Ponieważ tabletki Targin mają podłużny kształt, a tabletki Oxycontin są okrągłe, podejście podwójnego atrapy jest nieuniknione, aby zapewnić pełne zaślepienie. Nie będzie w stanie wizualnie rozpoznać rodzaju podawanych leków. Jeden będzie zawierał tylko placebo, drugi 20mg oksykodonu (Oxycontin®), a trzeci mieszaninę oksykodonu (20mg) i naloksonu (10mg) (Targin®). Leki będą podawane doustnie w odstępach 12 godzinnych.

Pielęgniarki uczestniczące w badaniu na oddziale urologii przyniosą losowo zaślepione leki na oddział opieki pośredniej w zapieczętowanym opakowaniu, opisanym jedynie z nazwiskiem pacjenta objętego badaniem.

Umożliwi to zaślepienie pacjenta, pielęgniarek OSM i oddziału oraz urologa i asesora danych pacjenta (w tym obsługi bólu).

Randomizacja zostanie przeprowadzona na podstawie wygenerowanej komputerowo listy z blokami po 10 pacjentów; przydział zostanie pozostawiony w ukrytych nieprzejrzystych i ponumerowanych kopertach. Pacjenci będą uwzględniani ściśle według najniższej liczby.

Czas trwania badania:

Roczna liczba przypadków cystektomii wynosi około 100 w instytucji badaczy rocznie. Badacze spodziewają się zrekrutować uczestników w ciągu 24 miesięcy. Aby mieć pewność, że badanie można przeprowadzić w przewidywanych ramach czasowych, tymczasowa analiza rekrutacji jest zaplanowana 1 rok po zatwierdzeniu badania Swissmedic. Jeżeli rekrutacja pozostaje poniżej oczekiwań, a ukończenie badania w terminie jest zagrożone, może to skutkować rezygnacją z ramienia Oxycodone.

Sekwencja badania:

7 dni (włączając dzień przed operacją, zakończoną po usunięciu cewnika zewnątrzoponowego)

Przebieg czasowy badania:

Dzień przyjęcia:

Po uzyskaniu świadomej zgody pacjentów, pacjenci zostaną zrandomizowani.

Koniec zabiegu do POD 3, rano:

Badania rozpoczną się po pomyślnym wykonaniu cystektomii połączonej z odprowadzeniem moczu w znieczuleniu skojarzonym (ogólnym plus TEA). Po zamknięciu ściany jamy brzusznej ciągłe znieczulenie zewnątrzoponowe będzie utrzymywane za pomocą bupiwakainy 1,25 mg/ml przy użyciu ambulatoryjnej pompy infuzyjnej. Początkowa szybkość infuzji wyniesie 8 ml/h, z dodatkowymi objętościami bolusa 4 ml (czas blokady: 1 h). Szybkość infuzji można w razie potrzeby dostosować na podstawie ocen dokonywanych co 4 godziny, aby utrzymać intensywność bólu poniżej 3 w spoczynku i poniżej 5 podczas mobilizacji w numerycznej skali oceny (NRS), gdzie 0 = brak bólu, a 10 = najgorszy ból wyobrażalny. Maksymalna szybkość infuzji wyniesie 10 ml/h. To leczenie zewnątrzoponowe jest zgodne z wewnętrznym standardem badaczy i było z powodzeniem wdrażane w ciągu ostatnich 15 lat. Codziennie będą rejestrowane dane dotyczące natężenia bólu, ilości mieszaniny znieczulenia zewnątrzoponowego zużytej w ciągu 24 h oraz użycia doraźnych leków przeciwbólowych. Ponadto udokumentowane zostaną epizody PONV, pierwszego wzdęcia i wypróżnienia oraz masa ciała.

POD 3 około godziny 08:00:

Zgodnie z randomizacją, pacjenci będą otrzymywać zaślepione partie 20 mg oksykodonu, 20 mg oksykodonu plus 10 mg naloksonu lub doustne placebo co 12 godzin, zaczynając od 10 mg dwa razy na dobę odpowiednio 10 mg/5 mg i przechodząc do 20 mg dwa razy na dobę (20 mg/10 mg) na drugi dzień. Wlew zewnątrzoponowej mieszaniny będzie zmniejszany stopniowo co 2 ml zgodnie z oceną NRS, aby utrzymać intensywność bólu poniżej 3 w spoczynku i poniżej 5 podczas mobilizacji przez 6 godzin. Cewnik zewnątrzoponowy zostanie usunięty, gdy w ciągu 6 h częstość wynosi 2 ml/h, a pacjent ma NRS < 3 i < 5 odpowiednio w spoczynku i podczas mobilizacji. Jeśli cewnika zewnątrzoponowego nie można usunąć z powodu podskórnego podania heparyny drobnocząsteczkowej (LWMH) (zawsze około godziny 20:00), wlew zostanie zatrzymany (0 ml/h) i zarejestrowany zostanie czas pobytu cewnika zewnątrzoponowego ( długość pobytu cewnika zewnątrzoponowego = wprowadzenie cewnika do szybkości podawania mieszaniny zewnątrzoponowej = 0 ml/h), a cewnik zostanie usunięty zgodnie z wewnętrznymi wytycznymi badaczy (co najmniej 12 godzin po podskórnym podaniu LWMH). Czas zatrzymania wlewu zewnątrzoponowego zostanie odnotowany jako usunięcie cewnika zewnątrzoponowego.

Cel

Celem pracy jest ocena wdrożenia doustnego opioidu z naloksonem lub bez naloksonu we wczesnym okresie pooperacyjnym u pacjentów poddawanych cystektomii i odprowadzeniu moczu ze śródoperacyjnym i wczesnym pooperacyjnym zastosowaniem TEA. Badacze spodziewają się niezmienionego wczesnego powrotu funkcji jelit i równego działania przeciwbólowego przy skróceniu czasu pobytu cewnika zewnątrzoponowego (pierwszorzędowy punkt końcowy), co może potencjalnie zmniejszyć powikłania związane z cewnikiem zewnątrzoponowym i obniżyć koszty (pielęgniarstwo i opieka przeciwbólowa).

Metody

Projekt próbny:

Randomizowane, podwójnie ślepe, równoległe grupy, jednoośrodkowe, interwencyjne badanie kontrolowane placebo

Ustawienie:

Pojedynczy ośrodek: Klinika Urologii Szpitala Uniwersyteckiego w Bernie, Inselspital.

Wybór uczestników badania:

Zbadanych zostanie łącznie 90 pacjentów (30 na grupę) poddanych cystektomii z odprowadzeniem moczu z okołooperacyjnym znieczuleniem zewnątrzoponowym klatki piersiowej.

Faza 4 W przypadku badań klinicznych z lekami: faza badania klinicznego lub faza rozwoju klinicznego (np. Faza 1, 2, 3 lub 4; lub zgodnie z ICH E8 ust. 3.1.3 Farmakologia człowieka, terapeutyczne rozpoznawcze, terapeutyczne potwierdzające lub terapeutyczne); w przypadku badania urządzenia medycznego zmień nazwę i użyj np. „Faza rozwoju”.