南非流感、呼吸道合胞病毒和其他呼吸道病原体社区负担和传播动态的前瞻性家庭观察队列研究 (PHIRST-SA)

背景：有关流感社区负担的信息对于控制信息至关重要，但并未定期收集。 例如，广泛用于告知疫苗、抗病毒药物和非药物对策的功效和成本效益的流感传播模型取决于对社区发生和疾病传播的有效流行病学估计。 虽然近年来在高收入国家开展了社区层面的研究，例如英国的流感观察队列研究，但在低收入和中等收入国家，尤其是在非洲，流感的社区负担在很大程度上仍然未知流感可能更高。 此外，没有关于流感病毒家庭传播动态的数据。 这些数据可以提供重要的见解，为有针对性的干预措施提供信息，例如，如何最大限度地发挥流感疫苗接种的间接影响，以保护目前可用的流感疫苗尚未获得许可或效力低下的更弱势群体（例如， <2 岁的儿童）。

人呼吸道合胞病毒 (RSV) 是儿童急性下呼吸道感染的主要原因，尤其是 3 个月以下的婴儿。 虽然目前没有 RSV 疫苗，但正在评估有前途的 RSV 候选疫苗的功效。 已经提出了 RSV 疫苗接种的替代策略，包括对年龄较大的人群进行疫苗接种，以通过减少病毒在人群中的传播或防止向婴儿传播链来间接保护易受感染的婴儿。 尽管如此，要评估这些影响，需要了解社区中婴儿的 RSV 负担、传播动态和感染源。

肺炎球菌是引起肺炎的主要细菌。 肺炎球菌结合疫苗 (PCV) 于 2009 年被引入扩大免疫规划。 关于携带流行率、携带动态以及与其他呼吸道病原体相互作用的数据将有助于指导针对疫苗接种无法预防的肺炎球菌疾病的干预措施。 近年来，白喉和百日咳在南非被确定为新出现的病原体，在多年的低流行率后于 2014 年和 2015 年爆发。 脑膜炎球菌是一种易流行的疾病，在南非引起周期性暴发，但人们对南非的携带率知之甚少。 南部非洲的结核病年发病率是全球最高的，斯威士兰、莱索托和南非的结核病发病率是世界上最高的。 此外，在南非，结核病是死亡通知表上死亡的主要原因，并且在感染 HIV 的个体（尚未接受抗逆转录病毒药物治疗和正在服用抗逆转录病毒药物）中，是最主要的严重机会性感染。

有关这些病原体携带率和/或传播动态的数据对于指导控制措施（包括有针对性的疫苗接种策略）很重要。 通常建议采取预防措施限制家庭传播，但迄今为止有关家庭传播和 HIV 感染影响的数据有限。

主要目标

• 估计流感和 RSV 的社区负担，包括：(i) 社区中流感和 RSV 感染的发生率； (ii) 与流感和 RSV 感染相关的症状部分； (iii) 与有症状感染相关的严重程度； (iv) 有症状感染的个体寻求医疗护理的比例。
• 评估社区中流感和 RSV 感染的传播动态，包括：(i) 估计家庭继发感染风险 (SIR)、连续间隔和排毒时间； (ii) 估计家庭和可能的社区内年龄组之间的感染传播； (iii) 群落中有效繁殖数 (Rt) 及其随时间变化的估计。

中学（选择）

• 根据 HIV 血清状况和年龄估计流感或 RSV 阳性病例中有症状的分数、与症状感染相关的严重程度以及有症状感染的个体寻求医疗护理的比例。
• 估计感染 HIV 和未感染 HIV 的指标病例中流感和 RSV 的 SIR 和排毒时间，以及感染 HIV 和未感染 HIV 的家庭成员的流感和 RSV 感染率。
• 评估无症状感染在流感和 RSV 家庭传播中的作用。
• 确定家庭集群内流感和 RSV 病毒株的异质性，描述家庭内部和家庭之间的病毒进化以及病毒株与病毒脱落持续时间和 HIV 状态之间的关联
• 描述和比较不同年龄和不同时间健康个体的鼻咽肺炎球菌载量，以及载量如何因呼吸道病毒感染、HIV 状态和疫苗接种状态而改变
• 按年龄组、疫苗状态和时间、家庭内的传播动态以及出现有症状感染的个体比例，确定社区内百日咳杆菌定植的流行率和持续时间
• 确定每年单个时间点按年龄组划分的社区内脑膜炎奈瑟球菌和白喉梭菌定植的流行率
• 测量研究家庭中个人结核病感染的年发病率，并评估获得结核病感染的风险因素（包括新发和流行的 HIV）。
• 确定住房质量、燃料使用和室内空气质量以及选择的通风措施对结核病感染和呼吸道病毒和细菌家庭传播的影响 方法：我们将在普马兰加省的一个农村社区进行家庭层面的社区队列研究进行健康和人口统计监测 (HDSS) 的地方（Agincourt HDSS 监测点）和西北省马特洛萨纳市的选定城市地区。 自 2010 年以来，已在这些地点对流感和 RSV 相关的严重急性呼吸道疾病进行前瞻性、基于医院的监测。 前瞻性队列研究将从 2016 年至 2018 年连续 3 年进行，包括连续 3 个 RSV 和流感季节。 每年将在研究人群中随机选择大约 100 个家庭（每个地点 50 个家庭，预计平均家庭成员人数为 5 人以招募 500 名登记人员）并同意参与该研究。 对于每个家庭成员，将每季度（1 月至 2 月、4 月至 5 月、9 月至 10 月和 11 月至 12 月）收集血清，包括 RSV（2 月至 5 月）和流感（5 月至 9 月）季节之前和之后，以及最终血液年底抽奖。 家庭成员的人口统计特征将在登记时收集。 在 RSV 和流感季节之前开始，训练有素的研究护士将每周两次从所有家庭成员收集上呼吸道样本，无论全年是否存在呼吸道症状。 在每次就诊期间，将记录症状的发展（使用严重程度评分）和有症状病例的就医行为。 此外，在冬季进行一次家访时，将从每个人身上采集口咽拭子以检测脑膜炎球菌和白喉。 鼻咽样本将通过实时逆转录酶聚合酶链反应 (rt-PCR) 检测 RSV 或流感病毒以及肺炎球菌和百日咳杆菌感染。 将检测血样以检测 RSV、流感和百日咳抗体滴度的升高。 来自同意的患者的血液样本将被检测是否感染了 HIV。 对于结核病感染，我们将在基线和第一年年底进行结核菌素皮肤试验 (TST)，此后每年对在之前的试验中发现 TST 呈阴性的人进行试验。 将在基线时向所有参与者提供 HIV 检测，此后每六个月进行一次。 所有参与者都将在基线时采集痰液样本进行培养，此后每月进行一次结核病症状筛查，如果出现结核病症状，则使用 Xpert Mtuberculosis/Rif 进行调查。

连续 3 个季节的大约 1500 人的样本量将允许估计 20% 的感染风险和 10% 的患病风险，具有 95% CI 和 5% 所需的社区绝对精度。 在研究的第一年和第二年登记的家庭中的个人将在研究的第二年和第三年结束时（10 月）进行一次后续访问。 在这次访问中，将收集用于检测 HIV 感染、流感和 RSV 血清学的血液样本，并将对在先前检测中发现 TST 阴性的个人进行 TST 检测。

影响：本研究将增进对南非流感、呼吸道合胞病毒、百日咳、肺结核和肺炎球菌感染的社区负担的了解。 它还将提供有关脑膜炎球菌和白喉携带流行率的数据。 这项研究产生的数据还将提供有关社区中流感、呼吸道合胞病毒、百日咳和肺炎球菌传播动态的重要信息，以便更好地制定干预措施（包括有针对性的疫苗接种策略）并评估其潜在影响。 此外，缺乏结核病高负担国家结核病感染的前瞻性数据。 生成的数据将为传播建模、预防研究的样本量和评估国家结核病控制计划影响的监测提供信息。