Uno studio prospettico di coorte osservazionale familiare su influenza, virus respiratorio sinciziale e altri agenti patogeni respiratori Carico comunitario e dinamiche di trasmissione in Sud Africa (PHIRST-SA)

Sfondo: Le informazioni sul carico comunitario dell'influenza sono essenziali per informare il controllo, ma non vengono raccolte di routine. Ad esempio, i modelli di trasmissione dell'influenza, ampiamente utilizzati per informare l'efficacia e il rapporto costo-efficacia di vaccini, antivirali e contromisure non farmaceutiche, dipendono da stime epidemiologiche valide dell'incidenza e della trasmissione della malattia nella comunità. Mentre negli ultimi anni sono stati implementati studi a livello di comunità come lo studio di coorte Flu Watch nel Regno Unito nei paesi ad alto reddito, il carico comunitario dell'influenza rimane in gran parte sconosciuto nei paesi a basso e medio reddito, specialmente in Africa dove il carico dell'influenza può essere maggiore. Inoltre, non esistono dati sulle dinamiche di trasmissione domestica dei virus influenzali. Tali dati potrebbero fornire informazioni importanti per informare interventi mirati, ad esempio, come massimizzare gli effetti indiretti della vaccinazione antinfluenzale per proteggere i gruppi più vulnerabili per i quali i vaccini antinfluenzali disponibili non sono attualmente autorizzati o l'efficacia è bassa (ad es. bambini <2 anni di età).

Il virus respiratorio sinciziale umano (RSV) è una delle principali cause di infezione acuta del tratto respiratorio inferiore dell'infanzia, specialmente tra i bambini di età inferiore ai 3 mesi. Sebbene al momento non sia disponibile un vaccino RSV, l'efficacia di promettenti vaccini candidati RSV è in fase di valutazione. Sono state proposte strategie alternative per la vaccinazione RSV, inclusa la vaccinazione di gruppi di età più avanzata per proteggere indirettamente i bambini vulnerabili riducendo la circolazione del virus nella popolazione o prevenendo le catene di trasmissione al bambino. Tuttavia, per valutare questi effetti è necessaria la conoscenza del carico di RSV, delle dinamiche di trasmissione e della fonte di infezione per i bambini nella comunità.

Il pneumococco è la principale causa batterica di polmonite. Il vaccino pneumococcico coniugato (PCV) è stato introdotto nel programma ampliato sull'immunizzazione nel 2009. I dati sulla prevalenza del portatore, la dinamica del portatore e l'interazione con altri patogeni respiratori saranno utili per guidare gli interventi mirati alla malattia pneumococcica non prevenuta dalla vaccinazione. Sia la difterite che la pertosse sono state identificate come patogeni emergenti in Sud Africa negli ultimi anni, dando origine a focolai nel 2014 e nel 2015 dopo anni di bassa prevalenza. Il meningococco è una malattia a tendenza epidemica che causa epidemie cicliche in Sud Africa, ma si sa poco sulla prevalenza del portatore in Sud Africa. L'incidenza annuale della tubercolosi nell'Africa meridionale è la più alta a livello globale, con lo Swaziland, il Lesotho e il Sudafrica che hanno i più alti tassi di tubercolosi al mondo. Inoltre, in Sud Africa la tubercolosi è la principale causa di morte nei moduli di notifica di morte e, nei soggetti con infezione da HIV (sia non ancora in trattamento con antiretrovirali sia in corso di trattamento con antiretrovirali), è la principale infezione opportunistica grave.

I dati sulla prevalenza del portatore e/o sulle dinamiche di trasmissione di questi agenti patogeni sono importanti per guidare le misure di controllo, comprese le strategie di vaccinazione mirate. Gli sforzi di prevenzione per limitare la trasmissione nelle famiglie sono spesso raccomandati, ma ad oggi i dati sulla trasmissione domestica e sull'impatto dell'infezione da HIV sono limitati.

Obiettivi Primari

• Stimare il carico comunitario di influenza e RSV, tra cui: (i) l'incidenza dell'influenza e dell'infezione da RSV nella comunità; (ii) la frazione sintomatica associata all'influenza e all'infezione da RSV; (iii) la gravità associata alle infezioni sintomatiche; e (iv) la frazione di individui con infezione sintomatica che richiedono cure mediche.
• Valutare le dinamiche di trasmissione dell'influenza e delle infezioni da RSV nella comunità, tra cui: (i) la stima del rischio di infezione secondaria domestica (SIR), l'intervallo seriale e la durata della diffusione; (ii) la stima della trasmissione dell'infezione tra gruppi di età all'interno della famiglia e possibilmente della comunità; e (iii) la stima del numero riproduttivo effettivo (Rt) e la sua variazione nel tempo nella comunità.

Secondario (selezionato)

• Per stimare la frazione sintomatica, la gravità associata alle infezioni sintomatiche e la frazione di individui con infezione sintomatica che richiedono assistenza medica tra i casi positivi di influenza o RSV in base allo stato sierologico dell'HIV e all'età.
• Stimare il SIR e la durata della diffusione dell'influenza e del RSV tra i casi indice con infezione da HIV e non e il tasso di acquisizione dell'infezione da influenza e RSV tra i membri della famiglia con infezione da HIV e non.
• Valutare il ruolo delle infezioni asintomatiche nella trasmissione domestica di influenza e RSV.
• Determinare l'eterogeneità dei ceppi di virus influenzali e RSV all'interno dei cluster domestici e descrivere l'evoluzione virale all'interno e tra le famiglie, nonché l'associazione tra i ceppi virali e la durata della diffusione del virus e lo stato dell'HIV
• Descrivere e confrontare i carichi pneumococcici rinofaringei in individui sani per età e nel tempo e come i carichi possono essere alterati dall'infezione virale respiratoria, dallo stato dell'HIV e dallo stato della vaccinazione
• Identificare la prevalenza e la durata della colonizzazione di B. pertussis all'interno della comunità per gruppo di età, stato del vaccino e nel tempo, le dinamiche di trasmissione all'interno di una famiglia e la proporzione di individui che sviluppano un'infezione sintomatica
• Determinare la prevalenza della colonizzazione di N. meningitidis e C. diphtheria all'interno della comunità per gruppo di età in un singolo momento ogni anno
• Misurare l'incidenza annuale dell'infezione da tubercolosi negli individui che vivono in famiglie di studio e valutare i fattori di rischio (inclusi l'incidenza e l'HIV prevalente) per l'acquisizione dell'infezione da tubercolosi.
• Per accertare l'impatto della qualità degli alloggi, dell'uso di carburante e della qualità dell'aria interna e delle misure selezionate di ventilazione sull'infezione da tubercolosi e sulla trasmissione domestica di virus e batteri respiratori Metodi: Condurremo uno studio di coorte comunitario a livello familiare in una comunità rurale nella provincia di Mpumalanga dove viene condotta la sorveglianza sanitaria e demografica (HDSS) (il sito di sorveglianza HDSS di Agincourt) e aree urbane selezionate nel comune di Matlosana nella provincia del nord-ovest. Dal 2010 in questi siti è stata condotta una sorveglianza prospettica ospedaliera per malattie respiratorie acute gravi associate a influenza e VRS. Lo studio prospettico di coorte sarà condotto per 3 anni consecutivi, dal 2016 al 2018, per includere 3 stagioni consecutive di RSV e influenza. Circa un centinaio di famiglie (50 famiglie per sito, con un numero medio previsto di membri della famiglia di 5 per reclutare un totale di 500 individui arruolati) saranno selezionate casualmente all'interno della popolazione dello studio ogni anno e acconsentite a partecipare allo studio. Per ogni membro della famiglia, il siero sarà raccolto trimestralmente (gennaio-febbraio, aprile-maggio, settembre-ottobre e novembre-dicembre) compreso prima e dopo la stagione RSV (da febbraio a maggio) e influenzale (da maggio a settembre) e un prelievo di sangue finale sorteggio a fine anno. Le caratteristiche demografiche dei componenti del nucleo familiare saranno raccolte al momento dell'iscrizione. A partire dalla stagione RSV e influenzale, i campioni del tratto respiratorio superiore verranno raccolti due volte a settimana da infermieri specializzati dello studio da tutti i membri della famiglia, indipendentemente dalla presenza di sintomi respiratori durante tutto l'anno. Durante ogni visita verrà registrato lo sviluppo dei sintomi (utilizzando un punteggio di gravità) e il comportamento di ricerca di assistenza sanitaria dei casi sintomatici. Inoltre, durante l'inverno, durante una visita familiare, verrà raccolto un tampone orofaringeo da ciascun individuo per i test per meningococco e difterite. I campioni rinofaringei saranno testati per la rilevazione di RSV o virus dell'influenza e infezione da pneumococco e B. pertussis mediante reazione a catena della polimerasi della trascrittasi inversa in tempo reale (rt-PCR). I campioni di sangue saranno testati per l'aumento dei titoli anticorpali di RSV, influenza e pertosse. Dai pazienti consenzienti, i campioni di sangue saranno testati per l'infezione da HIV. Per l'infezione da tubercolosi, eseguiremo un test cutaneo alla tubercolina (TST) al basale e alla fine del primo anno e successivamente ogni anno nelle persone risultate negative al TST al test precedente. Il test HIV sarà offerto a tutti i partecipanti al basale e poi sei mesi dopo. A tutti i partecipanti verrà prelevato un campione di espettorato per la coltura al basale e successivamente i sintomi verranno sottoposti a screening per i sintomi della tubercolosi mensilmente e indagati con Xpert Mtuberculosis / Rif se sono presenti sintomi della tubercolosi.

La dimensione del campione di circa 1500 individui per 3 stagioni consecutive consentirà la stima del 20% di rischio di infezione e del 10% di rischio di malattia con il 95% di CI e il 5% di precisione assoluta desiderata nella comunità. Gli individui nelle famiglie arruolate nel primo e nel secondo anno dello studio avranno un'unica visita di follow-up verso la fine del 2o e 3o anno dello studio (ottobre). Durante questa visita verrà raccolto un campione di sangue per i test per l'infezione da HIV, l'influenza e la sierologia RSV e verrà eseguito il test TST per le persone risultate negative al TST al test precedente.

Impatto: questo studio migliorerà la comprensione del carico comunitario di influenza, RSV, pertosse, tubercolosi e infezione da pneumococco in Sud Africa. Fornirà inoltre dati sulla prevalenza di portatori di meningococco e difterite. I dati generati da questo studio forniranno anche importanti informazioni sulle dinamiche di trasmissione di influenza, RSV, pertosse e pneumococco nella comunità, consentendo di definire meglio gli interventi (comprese le strategie di vaccinazione mirata) e valutarne il potenziale impatto. Inoltre, mancano dati prospettici sull'infezione da tubercolosi nei paesi ad alto carico di tubercolosi. I dati generati informeranno sia la modellazione della trasmissione, la dimensione del campione per gli studi di prevenzione e la sorveglianza che valuta l'impatto del programma nazionale di controllo della tubercolosi.