En prospektiv husholdningsobservasjonskohortstudie av influensa, respiratorisk syncytialvirus og andre respiratoriske patogener Samfunnsbyrde og overføringsdynamikk i Sør-Afrika (PHIRST-SA)

Bakgrunn: Informasjon om samfunnsbyrden av influensa er avgjørende for å informere kontroll, men samles ikke inn rutinemessig. Influensaoverføringsmodeller, som er mye brukt for å informere om effektiviteten og kostnadseffektiviteten til vaksiner, antivirale midler og ikke-farmasøytiske mottiltak, avhenger for eksempel av gyldige epidemiologiske estimater av forekomst og overføring av sykdom i samfunnet. Mens studier på samfunnsnivå som Flu Watch-kohortstudien i Storbritannia har blitt implementert de siste årene i høyinntektsland, forblir samfunnsbyrden av influensa stort sett ukjent i lav- og mellominntektsland, spesielt i Afrika hvor byrden av influensa kan være høyere. I tillegg finnes det ingen data om husholdningsoverføringsdynamikken til influensavirus. Slike data kan gi viktig innsikt for å informere målrettede intervensjoner, for eksempel hvordan man kan maksimere indirekte effekter av influensavaksinasjon for å beskytte mer sårbare grupper som de tilgjengelige influensavaksinene for øyeblikket ikke er lisensiert for eller effekten er lav (f. barn <2 år).

Humant respiratorisk syncytialvirus (RSV) er en viktig årsak til akutt nedre luftveisinfeksjon i barndommen, spesielt blant spedbarn <3 måneder gamle. Selv om en RSV-vaksine foreløpig ikke er tilgjengelig, blir effekten av lovende RSV-kandidatvaksiner undersøkt. Alternative strategier for RSV-vaksinasjon er foreslått, inkludert vaksinering av eldre aldersgrupper for indirekte å beskytte sårbare spedbarn ved å redusere sirkulasjonen av virus i befolkningen eller forhindre overføringskjeder til spedbarnet. Ikke desto mindre er det nødvendig med kunnskap om RSV-belastningen, overføringsdynamikken og smittekilden for spedbarn i samfunnet for å evaluere disse effektene.

Pneumokokker er den ledende bakterielle årsaken til lungebetennelse. Pneumkokkonjugatvaksinen (PCV) ble introdusert i det utvidede immuniseringsprogrammet i 2009. Data om bærerprevalens, bæredynamikk og interaksjon med andre respiratoriske patogener vil være nyttige for å veilede intervensjoner for å målrette mot pneumokokksykdom som ikke forhindres av vaksinasjon. Både difteri og kikhoste har blitt identifisert som nye patogener i Sør-Afrika de siste årene, noe som har gitt opphav til utbrudd i 2014 og 2015 etter år med lav prevalens. Meningokokker er en epidemisk utsatt sykdom som forårsaker sykliske utbrudd i Sør-Afrika, men lite er kjent om utbredelsen av transport i Sør-Afrika. Den årlige forekomsten av tuberkulose i Sør-Afrika er den høyeste globalt, med Swaziland, Lesotho og Sør-Afrika som har de høyeste forekomstene av tuberkulose i verden. Dessuten er tuberkulose i Sør-Afrika den ledende dødsårsaken på dødsmeldingsskjemaer, og hos HIV-infiserte individer (både som ennå ikke har mottatt antiretrovirale midler og mens de tar antiretrovirale midler), er den den ledende alvorlige opportunistiske infeksjonen.

Data om bæreprevalensen og/eller overføringsdynamikken til disse patogenene er viktige for å veilede kontrolltiltak, inkludert målrettede vaksinasjonsstrategier. Forebyggende innsats for å begrense overføring i husholdninger anbefales ofte, men data om husholdningsoverføring og virkningen av HIV-infeksjon er begrenset til dags dato.

Mål Primær

• Å estimere samfunnsbyrden av influensa og RSV, inkludert: (i) forekomsten av influensa og RSV-infeksjon i samfunnet; (ii) den symptomatiske fraksjonen assosiert med influensa- og RSV-infeksjon; (iii) alvorlighetsgraden forbundet med symptomatiske infeksjoner; og (iv) andelen av individer med symptomatisk infeksjon som søker medisinsk behandling.
• For å vurdere overføringsdynamikken til influensa- og RSV-infeksjoner i samfunnet, inkludert: (i) estimering av husholdnings sekundær infeksjonsrisiko (SIR), serieintervall og lengde på utfall; (ii) estimering av smitteoverføring mellom aldersgrupper i husholdningen og muligens samfunnet; og (iii) estimering av det effektive reproduksjonstall (Rt) og dets variasjon over tid i samfunnet.

Sekundær (valgt)

• For å estimere den symptomatiske brøkdelen, alvorlighetsgraden forbundet med symptomatiske infeksjoner og brøkdelen av individer med symptomatisk infeksjon som søker medisinsk hjelp blant influensa- eller RSV-positive tilfeller etter HIV-serostatus og alder.
• For å estimere SIR og lengden på utskillelse av influensa og RSV blant HIV-infiserte og HIV-uinfiserte indekstilfeller og hastigheten for oppkjøp av influensa og RSV-infeksjon blant HIV-infiserte og HIV-uinfiserte husstandsmedlemmer.
• Å vurdere rollen til asymptomatiske infeksjoner i husholdningsoverføring av influensa og RSV.
• Bestem heterogeniteten til influensa- og RSV-virusstammer i husholdningsklynger og beskriv viral evolusjon i og mellom husholdninger, samt assosiasjonen mellom virusstammer og varigheten av virusutskillelse og HIV-status
• For å beskrive og sammenligne nasofaryngeale pneumokokkbelastninger hos friske individer etter alder og over tid, og hvordan belastningene kan endres av luftveisvirusinfeksjon, HIV-status og vaksinasjonsstatus
• For å identifisere prevalensen og varigheten av B. pertussis-kolonisering i samfunnet etter aldersgruppe, vaksinestatus og over tid, overføringsdynamikken i en husholdning og andelen individer som utvikler symptomatisk infeksjon
• For å bestemme utbredelsen av N. meningitidis og C. diphtheria kolonisering i samfunnet etter aldersgruppe på et enkelt tidspunkt hvert år
• Å måle den årlige forekomsten av tuberkuloseinfeksjon hos individer som bor i studiehusholdninger og vurdere risikofaktorer (inkludert hendelse og utbredt HIV) for å få tuberkuloseinfeksjon.
• For å fastslå virkningen av boligkvalitet, drivstoffbruk og innendørs luftkvalitet og utvalgte mål for ventilasjon på tuberkuloseinfeksjon og på husholdningsoverføring av luftveisvirus og bakterier. Metoder: Vi vil gjennomføre en kohortstudie på husholdningsnivå i et landlig samfunn i Mpumalanga-provinsen hvor helse- og demografisk overvåking (HDSS) utføres (Agincourt HDSS-overvåkingsstedet) og utvalgte byområder i Matlosana-kommunen i Nordvest-provinsen. Prospektiv, sykehusbasert overvåking for influensa- og RSV-assosiert alvorlig akutt luftveissykdom har blitt utført på disse stedene siden 2010. Den prospektive kohortstudien vil bli utført i 3 år på rad, fra 2016-2018, for å inkludere 3 påfølgende RSV- og influensasesonger. Omtrent hundre husstander (50 husstander per sted, med et forventet gjennomsnittlig antall husstandsmedlemmer på 5 for å rekruttere totalt 500 registrerte individer) vil bli tilfeldig valgt ut i studiepopulasjonen hvert år og samtykke til å delta i studien. For hvert husstandsmedlem vil serum bli samlet inn kvartalsvis (januar-februar, april-mai, september-oktober og november-desember) inkludert før og etter RSV-sesongen (februar til mai) og influensa-sesongene (mai til september) og et siste blod trekning på slutten av året. De demografiske egenskapene til husstandsmedlemmene vil bli samlet inn ved innmelding. Fra og med RSV- og influensasesongen, vil prøver fra øvre luftveier bli samlet inn to ganger i uken av trente studiesykepleiere fra alle husstandsmedlemmer, uavhengig av tilstedeværelsen av luftveissymptomer gjennom året. Under hvert besøk vil utviklingen av symptomer (ved hjelp av en alvorlighetsgrad) og helsesøkende atferd for symptomatiske tilfeller bli registrert. I tillegg vil det i løpet av vinteren ved ett husstandsbesøk bli samlet inn en orofaryngeal vattpinne fra hver enkelt for testing for meningokokker og difteri. Nasofaryngeale prøver vil bli testet for påvisning av RSV eller influensavirus og pneumokokk- og B. pertussis-infeksjon ved sanntids revers-transkriptase-polymerasekjedereaksjon (rt-PCR). Blodprøver vil bli testet for økning i RSV-, influensa- og kikhosteantistofftitere. Fra samtykkende pasienter vil blodprøver bli testet for HIV-infeksjon. For tuberkuloseinfeksjon vil vi ta en tuberkulin-hudtest (TST) ved baseline og slutten av det første året og årlig deretter hos personer som er funnet å være TST-negative ved sin forrige test. HIV-testing vil bli tilbudt alle deltakere ved baseline og deretter seks måneder etterpå. Alle deltakere vil få tatt en oppspyttprøve for dyrking ved baseline og deretter symptomscreenet for symptomer på tuberkulose månedlig, og undersøkt med Xpert Mtuberculosis/Rif dersom symptomer på tuberkulose er tilstede.

Prøvestørrelsen på omtrent 1500 individer over 3 påfølgende sesonger vil tillate estimering av 20 % risiko for infeksjon og 10 % risiko for sykdom med 95 % KI og 5 % ønsket absolutt presisjon i samfunnet. Personer i husholdningene som er påmeldt første og andre studieår vil ha et enkelt oppfølgingsbesøk mot slutten av 2. og 3. studieår (oktober). Ved dette besøket vil en blodprøve for testing for HIV-infeksjon, influensa og RSV-serologi bli samlet inn og TST-testing for individer som ble funnet å være TST-negative ved forrige test vil bli utført.

Effekt: Denne studien vil forbedre forståelsen av samfunnsbyrden av influensa, RSV, kikhoste, tuberkulose og pneumokokkinfeksjon i Sør-Afrika. Den vil også gi data om bæreprevalensen av meningokokker og difteri. Dataene generert fra denne studien vil også gi viktig informasjon om overføringsdynamikken til influensa, RSV, kikhoste og pneumokokker i samfunnet, noe som gjør det mulig å bedre strategisere intervensjoner (inkludert målrettede vaksinasjonsstrategier) og evaluere deres potensielle virkning. Dessuten er det mangel på prospektive data om tuberkuloseinfeksjon fra land med høy tuberkulosebelastning. Dataene som genereres vil både informere om modellering av overføring, prøvestørrelse for forebyggingsstudier og overvåking som vurderer virkningen av det nasjonale tuberkulosekontrollprogrammet.