Een prospectieve huishoudelijke observatiecohortstudie van griep, respiratoir syncytieel virus en andere respiratoire pathogenen Gemeenschapsbelasting en transmissiedynamiek in Zuid-Afrika (PHIRST-SA)

Achtergrond: Informatie over de last van griep voor de gemeenschap is essentieel om de controle te informeren, maar wordt niet routinematig verzameld. Modellen voor de overdracht van griep, die op grote schaal worden gebruikt om de werkzaamheid en kosteneffectiviteit van vaccins, antivirale middelen en niet-farmaceutische tegenmaatregelen te bepalen, zijn bijvoorbeeld afhankelijk van geldige epidemiologische schattingen van het optreden in de gemeenschap en de overdracht van ziekten. Hoewel studies op gemeenschapsniveau, zoals de Flu Watch-cohortstudie in het Verenigd Koninkrijk, de afgelopen jaren zijn uitgevoerd in landen met een hoog inkomen, blijft de ziektelast van griep voor de gemeenschap grotendeels onbekend in landen met lage en middeninkomens, vooral in Afrika, waar de last van griep kan hoger zijn. Bovendien zijn er geen gegevens over de overdrachtsdynamiek van griepvirussen in huishoudens. Dergelijke gegevens kunnen belangrijk inzicht verschaffen voor gerichte interventies, bijvoorbeeld hoe de indirecte effecten van griepvaccinatie kunnen worden gemaximaliseerd om meer kwetsbare groepen te beschermen waarvoor de beschikbare griepvaccins momenteel niet zijn goedgekeurd of waarvan de werkzaamheid laag is (bijv. kinderen <2 jaar).

Humaan respiratoir syncytieel virus (RSV) is een belangrijke oorzaak van acute infectie van de onderste luchtwegen bij kinderen, vooral bij zuigelingen <3 maanden oud. Hoewel er momenteel geen RSV-vaccin beschikbaar is, wordt de werkzaamheid van veelbelovende RSV-kandidaat-vaccins geëvalueerd. Er zijn alternatieve strategieën voor RSV-vaccinatie voorgesteld, waaronder vaccinatie van oudere leeftijdsgroepen om kwetsbare baby's indirect te beschermen door de circulatie van het virus in de populatie te verminderen of overdrachtsketens naar de baby te voorkomen. Desalniettemin is kennis van de RSV-belasting, transmissiedynamiek en infectiebron voor baby's in de gemeenschap nodig om deze effecten te evalueren.

Pneumokok is de belangrijkste bacteriële oorzaak van longontsteking. Het pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV) werd in 2009 geïntroduceerd in het uitgebreide programma voor immunisatie. Gegevens over de prevalentie van dragerschap, de dynamiek van dragerschap en de interactie met andere respiratoire pathogenen zullen nuttig zijn als leidraad voor interventies gericht op pneumokokkenziekte die niet kan worden voorkomen door vaccinatie. Zowel difterie als kinkhoest zijn de afgelopen jaren geïdentificeerd als opkomende ziekteverwekkers in Zuid-Afrika, die aanleiding gaven tot uitbraken in 2014 en 2015 na jaren van lage prevalentie. Meningokokken is een ziekte die vatbaar is voor epidemieën en cyclische uitbraken veroorzaakt in Zuid-Afrika, maar er is weinig bekend over de prevalentie van dragerschap in Zuid-Afrika. De jaarlijkse incidentie van tuberculose in zuidelijk Afrika is wereldwijd de hoogste, waarbij Swaziland, Lesotho en Zuid-Afrika de hoogste tuberculosecijfers ter wereld hebben. Bovendien is tuberculose in Zuid-Afrika de belangrijkste doodsoorzaak op formulieren voor overlijdensaangifte en is het bij met HIV geïnfecteerde personen (beide nog geen antiretrovirale middelen toegediend en terwijl zij antiretrovirale middelen gebruiken) de belangrijkste ernstige opportunistische infectie.

Gegevens over de prevalentie van dragerschap en/of transmissiedynamiek van deze pathogenen zijn belangrijk als leidraad voor controlemaatregelen, waaronder gerichte vaccinatiestrategieën. Preventie-inspanningen om de overdracht in huishoudens te beperken worden vaak aanbevolen, maar de gegevens over de overdracht door huishoudens en de impact van hiv-infectie zijn tot op heden beperkt.

Doelstellingen Primair

• Om de gemeenschapslast van griep en RSV te schatten, inclusief: (i) de incidentie van griep- en RSV-infectie in de gemeenschap; (ii) de symptomatische fractie geassocieerd met influenza en RSV-infectie; (iii) de ernst geassocieerd met symptomatische infecties; en (iv) de fractie van personen met een symptomatische infectie die medische zorg zoekt.
• Om de transmissiedynamiek van influenza- en RSV-infecties in de gemeenschap te beoordelen, inclusief: (i) de schatting van het secundaire infectierisico van het huishouden (SIR), serieel interval en lengte van uitscheiding; (ii) de schatting van de overdracht van infectie tussen leeftijdsgroepen binnen het huishouden en mogelijk de gemeenschap; en (iii) de schatting van het effectieve voortplantingsgetal (Rt) en de variatie ervan in de tijd in de gemeenschap.

Secundair (geselecteerd)

• Schatting van de symptomatische fractie, de ernst geassocieerd met symptomatische infecties en de fractie personen met een symptomatische infectie die medische hulp zoeken onder influenza- of RSV-positieve gevallen op basis van hiv-serostatus en leeftijd.
• Het schatten van de SIR en de duur van het uitscheiden van influenza en RSV onder hiv-geïnfecteerde en niet-hiv-geïnfecteerde indexgevallen en de mate van verwerving van griep- en RSV-infectie onder hiv-geïnfecteerde en niet-hiv-geïnfecteerde leden van het huishouden.
• Om de rol van asymptomatische infecties in de overdracht van influenza en RSV in het huishouden te beoordelen.
• Bepaal de heterogeniteit van influenza- en RSV-virusstammen binnen huishoudenclusters en beschrijf de virale evolutie binnen en tussen huishoudens, evenals de associatie tussen virusstammen en de duur van virusuitscheiding en HIV-status
• Beschrijven en vergelijken van nasofaryngeale pneumokokkenbelasting bij gezonde personen naar leeftijd en in de loop van de tijd, en hoe de belasting kan veranderen door respiratoire virale infectie, hiv-status en vaccinatiestatus
• Om de prevalentie en duur van B. kinkhoest-kolonisatie binnen de gemeenschap te identificeren per leeftijdsgroep, vaccinstatus en in de loop van de tijd, de transmissiedynamiek binnen een huishouden en het percentage individuen dat een symptomatische infectie ontwikkelt
• Om de prevalentie van N. meningitidis- en C. difterie-kolonisatie binnen de gemeenschap per leeftijdsgroep op een enkel tijdstip per jaar te bepalen
• Het meten van de jaarlijkse incidentie van tuberculose-infectie bij personen die in studiehuishoudens wonen en het beoordelen van risicofactoren (waaronder incidenteel en heersend hiv) voor het oplopen van tuberculose-infectie.
• Om de impact vast te stellen van huisvestingskwaliteit, brandstofverbruik en binnenluchtkwaliteit en geselecteerde maatregelen van ventilatie op tuberculose-infectie en op huishoudelijke overdracht van respiratoire virussen en bacteriën Methoden: We zullen een gemeenschapscohortonderzoek op huishoudensniveau uitvoeren in een plattelandsgemeenschap in de provincie Mpumalanga waar gezondheids- en demografische surveillance (HDSS) wordt uitgevoerd (de Agincourt HDSS-surveillancesite) en geselecteerde stedelijke gebieden in de gemeente Matlosana in de provincie Noordwest. Op deze locaties wordt sinds 2010 prospectieve, ziekenhuisgebaseerde surveillance uitgevoerd voor griep- en RSV-geassocieerde ernstige acute respiratoire aandoeningen. De prospectieve cohortstudie zal worden uitgevoerd gedurende 3 opeenvolgende jaren, van 2016-2018, en omvat 3 opeenvolgende RSV- en griepseizoenen. Elk jaar zullen ongeveer honderd huishoudens (50 huishoudens per locatie, met een verwacht gemiddeld aantal leden van het huishouden van 5 om in totaal 500 ingeschreven personen te rekruteren) binnen de onderzoekspopulatie willekeurig worden geselecteerd en toestemming krijgen om aan het onderzoek deel te nemen. Voor elk lid van het huishouden wordt serum elk kwartaal (januari-februari, april-mei, september-oktober en november-december) verzameld, inclusief voor en na de RSV- (februari-mei) en griepseizoenen (mei-september) en een laatste bloedtest. trekken aan het einde van het jaar. De demografische kenmerken van de leden van het huishouden worden verzameld bij inschrijving. Beginnend vóór het RSV- en griepseizoen, zullen monsters van de bovenste luchtwegen twee keer per week worden verzameld door getrainde studieverpleegkundigen van alle leden van het huishouden, ongeacht de aanwezigheid van luchtwegsymptomen gedurende het jaar. Tijdens elk bezoek wordt de ontwikkeling van symptomen (aan de hand van een ernstscore) en het zorgzoekgedrag van symptomatische gevallen geregistreerd. Bovendien wordt tijdens de winter bij één huisbezoek bij elk individu een orofaryngeaal uitstrijkje afgenomen om te testen op meningokokken en difterie. Nasofaryngeale monsters zullen worden getest op de detectie van RSV- of influenzavirus en pneumokokken en B. pertussis-infectie door real-time reverse-transcriptase-polymerasekettingreactie (rt-PCR). Bloedmonsters zullen worden getest op stijging van RSV-, influenza- en kinkhoest-antilichaamtiters. Van instemmende patiënten zullen bloedmonsters worden getest op HIV-infectie. Voor tuberculose-infectie zullen we een tuberculinehuidtest (TST) doen bij aanvang en aan het einde van het eerste jaar en daarna jaarlijks bij mensen die TST-negatief zijn bevonden bij hun vorige test. HIV-testen zullen aan alle deelnemers worden aangeboden bij aanvang en vervolgens zesmaandelijks daarna. Bij alle deelnemers wordt bij baseline een sputummonster afgenomen voor kweek en daarna worden de symptomen maandelijks gescreend op symptomen van tuberculose en wordt met Xpert Mtuberculosis/Rif onderzocht of er symptomen van tuberculose aanwezig zijn.

De steekproefomvang van ongeveer 1500 personen gedurende 3 opeenvolgende seizoenen zal de schatting mogelijk maken van 20% risico op infectie en 10% risico op ziekte met 95% BI en 5% gewenste absolute precisie in de gemeenschap. Individuen in de huishoudens die in het eerste en tweede jaar van de studie zijn ingeschreven, krijgen een enkel vervolgbezoek tegen het einde van het tweede en derde jaar van de studie (oktober). Tijdens dit bezoek zal een bloedmonster worden afgenomen om te testen op HIV-infectie, influenza en RSV-serologie en zal een TST-test worden uitgevoerd voor personen die bij de vorige test TST-negatief zijn bevonden.

Impact: Deze studie zal het begrip van de gemeenschapslast van griep, RSV, kinkhoest, tuberculose en pneumokokkeninfectie in Zuid-Afrika verbeteren. Het zal ook gegevens opleveren over de prevalentie van dragerschap van meningokokken en difterie. De gegevens die uit deze studie worden gegenereerd, zullen ook belangrijke informatie opleveren over de transmissiedynamiek van influenza, RSV, kinkhoest en pneumokokken in de gemeenschap, waardoor interventies (inclusief gerichte vaccinatiestrategieën) beter kunnen worden gestrategeerd en hun potentiële impact kan worden geëvalueerd. Bovendien ontbreken prospectieve gegevens over tuberculose-infecties uit landen met een hoge tuberculoselast. De gegenereerde gegevens zullen zowel dienen voor modellering van transmissie, steekproefomvang voor preventiestudies als toezicht om de impact van het nationale tuberculosebestrijdingsprogramma te beoordelen.