Un estudio prospectivo de cohorte observacional en el hogar sobre la carga comunitaria y la dinámica de transmisión de la influenza, el virus sincitial respiratorio y otros patógenos respiratorios en Sudáfrica (PHIRST-SA)

Antecedentes: la información sobre la carga comunitaria de influenza es esencial para informar el control, pero no se recopila de manera rutinaria. Por ejemplo, los modelos de transmisión de influenza, que se utilizan ampliamente para informar la eficacia y la rentabilidad de las vacunas, los antivirales y las contramedidas no farmacéuticas, dependen de estimaciones epidemiológicas válidas de la ocurrencia y transmisión de la enfermedad en la comunidad. Si bien los estudios a nivel comunitario, como el estudio de cohorte Flu Watch en el Reino Unido, se han implementado en los últimos años en países de ingresos altos, la carga de la influenza en la comunidad sigue siendo desconocida en gran medida en los países de ingresos bajos y medios, especialmente en África, donde la carga de influenza puede ser mayor. Además, no existen datos sobre la dinámica de transmisión de los virus de la influenza en los hogares. Dichos datos podrían proporcionar información importante para informar intervenciones específicas, por ejemplo, cómo maximizar los efectos indirectos de la vacunación contra la influenza para proteger a los grupos más vulnerables para los cuales las vacunas contra la influenza disponibles actualmente no están autorizadas o la eficacia es baja (p. niños menores de 2 años).

El virus respiratorio sincitial humano (VSR) es una de las principales causas de infección aguda de las vías respiratorias bajas en la infancia, especialmente entre los lactantes <3 meses de edad. Si bien actualmente no se dispone de una vacuna contra el RSV, se está evaluando la eficacia de prometedoras vacunas candidatas contra el RSV. Se han propuesto estrategias alternativas para la vacunación contra el RSV, incluida la vacunación de grupos de mayor edad para proteger indirectamente a los lactantes vulnerables mediante la reducción de la circulación del virus en la población o la prevención de cadenas de transmisión al lactante. No obstante, para evaluar estos efectos es necesario conocer la carga del RSV, la dinámica de transmisión y la fuente de infección para los lactantes de la comunidad.

El neumococo es la principal causa bacteriana de neumonía. La vacuna antineumocócica conjugada (PCV) se introdujo en el programa ampliado de inmunización en 2009. Los datos sobre la prevalencia del estado de portador, la dinámica del estado de portador y la interacción con otros patógenos respiratorios serán útiles para guiar las intervenciones dirigidas a la enfermedad neumocócica que no se previene con la vacunación. Tanto la difteria como la tos ferina se han identificado como patógenos emergentes en Sudáfrica en los últimos años, dando lugar a brotes en 2014 y 2015 después de años de baja prevalencia. El meningococo es una enfermedad propensa a epidemias que provoca brotes cíclicos en Sudáfrica, pero se sabe poco sobre la prevalencia de portadores en Sudáfrica. La incidencia anual de tuberculosis en el sur de África es la más alta del mundo, con Swazilandia, Lesotho y Sudáfrica tienen las tasas más altas de tuberculosis en el mundo. Además, en Sudáfrica, la tuberculosis es la principal causa de muerte en los formularios de notificación de defunción y, en las personas infectadas por el VIH (tanto las que aún no reciben antirretrovirales como las que están tomando antirretrovirales), es la principal infección oportunista grave.

Los datos sobre la prevalencia de portación y/o la dinámica de transmisión de estos patógenos son importantes para guiar las medidas de control, incluidas las estrategias de vacunación dirigidas. A menudo se recomiendan esfuerzos de prevención para limitar la transmisión en los hogares, pero hasta la fecha los datos sobre la transmisión en los hogares y el impacto de la infección por el VIH son limitados.

Objetivos Primario

• Para estimar la carga comunitaria de influenza y RSV, incluyendo: (i) la incidencia de infección por influenza y RSV en la comunidad; (ii) la fracción sintomática asociada con la infección por influenza y RSV; (iii) la gravedad asociada con infecciones sintomáticas; y (iv) la fracción de personas con infección sintomática que buscan atención médica.
• Evaluar la dinámica de transmisión de las infecciones por influenza y RSV en la comunidad, lo que incluye: (i) la estimación del riesgo de infección secundaria (SIR) en el hogar, el intervalo de serie y la duración de la diseminación; (ii) la estimación de la transmisión de la infección entre grupos de edad dentro del hogar y posiblemente en la comunidad; y (iii) la estimación del número reproductivo efectivo (Rt) y su variación en el tiempo en la comunidad.

Secundario (seleccionado)

• Estimar la fracción sintomática, la gravedad asociada con infecciones sintomáticas y la fracción de personas con infección sintomática que buscan atención médica entre los casos positivos para influenza o RSV por estado serológico de VIH y edad.
• Estimar el SIR y la duración de la diseminación de influenza y RSV entre los casos índice infectados y no infectados por el VIH y la tasa de adquisición de la infección por influenza y RSV entre los miembros del hogar infectados y no infectados por el VIH.
• Evaluar el papel de las infecciones asintomáticas en la transmisión domiciliaria de influenza y RSV.
• Determinar la heterogeneidad de las cepas del virus de la influenza y del RSV dentro de los grupos de hogares y describir la evolución viral dentro y entre los hogares, así como la asociación entre las cepas del virus y la duración de la diseminación del virus y el estado serológico respecto del VIH.
• Describir y comparar las cargas neumocócicas nasofaríngeas en individuos sanos por edad y a lo largo del tiempo, y cómo las cargas pueden verse alteradas por la infección viral respiratoria, el estado de VIH y el estado de vacunación.
• Identificar la prevalencia y la duración de la colonización de B. pertussis dentro de la comunidad por grupo de edad, estado de vacunación y a lo largo del tiempo, la dinámica de transmisión dentro de un hogar y la proporción de personas que desarrollan una infección sintomática
• Determinar la prevalencia de colonización por N. meningitidis y C. diphtheria dentro de la comunidad por grupo de edad en un solo momento cada año
• Medir la incidencia anual de la infección tuberculosa en las personas que viven en los hogares del estudio y evaluar los factores de riesgo (incluido el VIH incidente y prevalente) para contraer la infección tuberculosa.
• Determinar el impacto de la calidad de la vivienda, el uso de combustible y la calidad del aire interior y las medidas seleccionadas de ventilación en la infección de tuberculosis y en la transmisión doméstica de virus y bacterias respiratorios Métodos: Realizaremos un estudio de cohorte comunitario a nivel de hogar en una comunidad rural en la provincia de Mpumalanga donde se lleva a cabo la vigilancia sanitaria y demográfica (HDSS) (el sitio de vigilancia HDSS de Agincourt) y áreas urbanas seleccionadas en el Municipio de Matlosana en la Provincia del Noroeste. La vigilancia hospitalaria prospectiva de enfermedades respiratorias agudas graves asociadas con la influenza y el RSV se ha llevado a cabo en estos sitios desde 2010. El estudio de cohorte prospectivo se llevará a cabo durante 3 años consecutivos, de 2016 a 2018, para incluir 3 temporadas consecutivas de RSV e influenza. Aproximadamente cien hogares (50 hogares por sitio, con un número promedio esperado de miembros del hogar de 5 para reclutar un total de 500 personas inscritas) serán seleccionados al azar dentro de la población del estudio cada año y aceptarán participar en el estudio. Para cada miembro del hogar, el suero se recolectará trimestralmente (enero-febrero, abril-mayo, septiembre-octubre y noviembre-diciembre), incluso antes y después de las temporadas de RSV (febrero a mayo) e influenza (mayo a septiembre) y una prueba de sangre final. Sorteo a fin de año. Las características demográficas de los miembros del hogar se recogerán en el momento de la inscripción. Comenzando antes de las temporadas de RSV e influenza, las enfermeras capacitadas del estudio recolectarán muestras de las vías respiratorias superiores dos veces por semana de todos los miembros del hogar, independientemente de la presencia de síntomas respiratorios durante todo el año. Durante cada visita se registrará el desarrollo de los síntomas (utilizando una puntuación de gravedad) y el comportamiento de búsqueda de atención médica de los casos sintomáticos. Además, durante el invierno, en una visita domiciliaria, se recolectará un hisopo orofaríngeo de cada individuo para realizar pruebas de meningococo y difteria. Las muestras nasofaríngeas se analizarán para la detección del VRS o el virus de la influenza y la infección por neumococo y B. pertussis mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa en tiempo real (rt-PCR). Las muestras de sangre se analizarán para determinar el aumento de los títulos de anticuerpos contra el RSV, la influenza y la tos ferina. De los pacientes que den su consentimiento, se analizarán las muestras de sangre para detectar la infección por el VIH. Para la infección de tuberculosis, haremos una prueba cutánea de tuberculina (TST) al inicio y al final del primer año y anualmente a partir de entonces en las personas que tengan TST negativa en su prueba anterior. La prueba del VIH se ofrecerá a todos los participantes al inicio y luego cada seis meses. A todos los participantes se les tomará una muestra de esputo para cultivo al inicio del estudio y, a partir de entonces, se evaluarán mensualmente los síntomas de tuberculosis y se investigará con Xpert Tuberculosis/Rif si hay síntomas de tuberculosis.

El tamaño de la muestra de aproximadamente 1500 individuos durante 3 temporadas consecutivas permitirá estimar un 20 % de riesgo de infección y un 10 % de riesgo de enfermedad con un IC del 95 % y una precisión absoluta deseada del 5 % en la comunidad. Las personas de los hogares inscritos en el primer y segundo año del estudio tendrán una sola visita de seguimiento hacia el final del segundo y tercer año del estudio (octubre). En esta visita, se recolectará una muestra de sangre para realizar pruebas de serología de infección por VIH, influenza y RSV y se realizarán pruebas de TST para las personas que dieron negativo en la prueba anterior.

Impacto: Este estudio mejorará la comprensión de la carga comunitaria de influenza, RSV, tos ferina, tuberculosis e infección neumocócica en Sudáfrica. También proporcionará datos sobre la prevalencia de portadores de meningococo y difteria. Los datos generados a partir de este estudio también proporcionarán información importante sobre la dinámica de transmisión de la influenza, el RSV, la tos ferina y el neumococo en la comunidad, lo que permitirá diseñar mejor las estrategias de las intervenciones (incluidas las estrategias de vacunación dirigidas) y evaluar su impacto potencial. Además, hay una ausencia de datos prospectivos sobre la infección por tuberculosis en países con alta carga de tuberculosis. Los datos generados informarán el modelado de la transmisión, el tamaño de la muestra para los estudios de prevención y la vigilancia para evaluar el impacto del Programa Nacional de Control de la Tuberculosis.