Eine prospektive Haushaltsbeobachtungskohortenstudie zu Influenza, Respiratory Syncytial Virus und anderen respiratorischen Krankheitserregern, Gemeinschaftsbelastung und Übertragungsdynamik in Südafrika (PHIRST-SA)

Hintergrund: Informationen zur gemeinschaftlichen Belastung durch Influenza sind für die Kontrolle wichtig, werden jedoch nicht routinemäßig erfasst. So sind beispielsweise Influenza-Übertragungsmodelle, die häufig verwendet werden, um die Wirksamkeit und Kosteneffizienz von Impfstoffen, antiviralen Mitteln und nicht-pharmazeutischen Gegenmaßnahmen zu ermitteln, auf gültigen epidemiologischen Schätzungen des gemeinschaftlichen Auftretens und der Übertragung von Krankheiten angewiesen. Während in den letzten Jahren in Ländern mit hohem Einkommen gemeinschaftliche Studien wie die Flu Watch-Kohortenstudie im Vereinigten Königreich durchgeführt wurden, ist die gemeinschaftliche Belastung durch Influenza in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen, insbesondere in Afrika, wo die Belastung besteht, weitgehend unbekannt Influenza kann höher sein. Darüber hinaus liegen keine Daten zur Übertragungsdynamik von Influenzaviren im Haushalt vor. Solche Daten könnten wichtige Erkenntnisse für gezielte Interventionen liefern, beispielsweise wie die indirekten Effekte der Grippeimpfung maximiert werden können, um gefährdetere Gruppen zu schützen, für die die verfügbaren Grippeimpfstoffe derzeit nicht zugelassen sind oder deren Wirksamkeit gering ist (z. B. Kinder <2 Jahre).

Das Human Respiratory Syncytial Virus (RSV) ist eine Hauptursache für akute Infektionen der unteren Atemwege im Kindesalter, insbesondere bei Säuglingen unter 3 Monaten. Obwohl derzeit kein RSV-Impfstoff verfügbar ist, wird die Wirksamkeit vielversprechender RSV-Impfstoffkandidaten derzeit evaluiert. Es wurden alternative Strategien zur RSV-Impfung vorgeschlagen, einschließlich der Impfung älterer Altersgruppen, um gefährdete Säuglinge indirekt zu schützen, indem die Viruszirkulation in der Bevölkerung verringert oder Übertragungsketten auf den Säugling verhindert werden. Um diese Auswirkungen bewerten zu können, sind jedoch Kenntnisse über die RSV-Belastung, die Übertragungsdynamik und die Infektionsquelle für Säuglinge in der Gemeinschaft erforderlich.

Pneumokokken sind die häufigste bakterielle Ursache einer Lungenentzündung. Der Pneumkokken-Konjugatimpfstoff (PCV) wurde 2009 in das erweiterte Impfprogramm aufgenommen. Daten zur Übertragungsprävalenz, zur Übertragungsdynamik und zur Interaktion mit anderen Atemwegserregern werden hilfreich sein, um Interventionen zur Bekämpfung von Pneumokokkenerkrankungen zu steuern, die durch Impfung nicht verhindert werden können. Sowohl Diphtherie als auch Pertussis wurden in den letzten Jahren in Südafrika als neu auftretende Krankheitserreger identifiziert, die nach Jahren mit geringer Prävalenz in den Jahren 2014 und 2015 zu Ausbrüchen führten. Meningokokken sind eine zu Epidemien neigende Krankheit, die in Südafrika zu zyklischen Ausbrüchen führt. Über die Prävalenz von Meningokokken in Südafrika ist jedoch wenig bekannt. Die jährliche Tuberkuloseinzidenz im südlichen Afrika ist weltweit am höchsten, wobei Swasiland, Lesotho und Südafrika die höchsten Tuberkuloseraten weltweit aufweisen. Darüber hinaus ist Tuberkulose in Südafrika die häufigste Todesursache auf den Todesanzeigeformularen und bei HIV-infizierten Personen (sowohl, die noch keine antiretroviralen Medikamente erhalten, als auch während der Einnahme antiretroviraler Medikamente) die häufigste schwere opportunistische Infektion.

Daten zur Übertragungsprävalenz und/oder Übertragungsdynamik dieser Krankheitserreger sind wichtig für die Steuerung von Kontrollmaßnahmen, einschließlich gezielter Impfstrategien. Oft werden Präventionsbemühungen zur Begrenzung der Übertragung in Haushalten empfohlen, es liegen jedoch bisher nur begrenzte Daten zur Übertragung in Haushalten und zu den Auswirkungen einer HIV-Infektion vor.

Ziele Primär

• Schätzung der gemeinschaftlichen Belastung durch Influenza und RSV, einschließlich: (i) der Inzidenz von Influenza- und RSV-Infektionen in der Gemeinschaft; (ii) der symptomatische Anteil, der mit einer Influenza- und RSV-Infektion verbunden ist; (iii) der mit symptomatischen Infektionen verbundene Schweregrad; und (iv) der Anteil der Personen mit symptomatischer Infektion, die medizinische Hilfe in Anspruch nehmen.
• Um die Übertragungsdynamik von Influenza- und RSV-Infektionen in der Gemeinschaft zu bewerten, einschließlich: (i) der Schätzung des Sekundärinfektionsrisikos (SIR) im Haushalt, des Serienintervalls und der Dauer der Häutung; (ii) die Schätzung der Übertragung von Infektionen zwischen Altersgruppen innerhalb des Haushalts und möglicherweise der Gemeinschaft; und (iii) die Schätzung der effektiven Reproduktionszahl (Rt) und ihrer zeitlichen Variation in der Gemeinschaft.

Sekundär (ausgewählt)

• Zur Schätzung des symptomatischen Anteils, des mit symptomatischen Infektionen verbundenen Schweregrads und des Anteils der Personen mit symptomatischer Infektion, die unter Influenza- oder RSV-positiven Fällen medizinische Hilfe suchen, nach HIV-Serostatus und Alter.
• Abschätzung des SIR und der Dauer der Ausscheidung von Influenza und RSV bei HIV-infizierten und nicht HIV-infizierten Indexfällen sowie der Erwerbsrate von Influenza- und RSV-Infektionen bei HIV-infizierten und nicht HIV-infizierten Haushaltsmitgliedern.
• Beurteilung der Rolle asymptomatischer Infektionen bei der Übertragung von Influenza und RSV im Haushalt.
• Bestimmen Sie die Heterogenität von Influenza- und RSV-Virusstämmen innerhalb von Haushaltsclustern und beschreiben Sie die Virusentwicklung innerhalb und zwischen Haushalten sowie den Zusammenhang zwischen Virusstämmen und der Dauer der Virusausscheidung und dem HIV-Status
• Beschreibung und Vergleich der nasopharyngealen Pneumokokkenbelastung bei gesunden Personen nach Alter und im Zeitverlauf und wie sich die Belastung durch respiratorische Virusinfektion, HIV-Status und Impfstatus verändern kann
• Ermittlung der Prävalenz und Dauer der B. pertussis-Kolonisierung innerhalb der Gemeinschaft nach Altersgruppe, Impfstatus und im Zeitverlauf, der Übertragungsdynamik innerhalb eines Haushalts und dem Anteil der Personen, die eine symptomatische Infektion entwickeln
• Bestimmung der Prävalenz der Kolonisierung durch N. meningitidis und C. diphtheria innerhalb der Gemeinde nach Altersgruppe zu einem einzigen Zeitpunkt pro Jahr
• Messung der jährlichen Inzidenz von Tuberkulose-Infektionen bei Personen, die in Studienhaushalten leben, und Bewertung von Risikofaktoren (einschließlich HIV-Inzidenz und HIV-Prävalenz) für den Erwerb einer Tuberkulose-Infektion.
• Um die Auswirkungen der Wohnqualität, des Kraftstoffverbrauchs und der Raumluftqualität sowie ausgewählter Belüftungsmaßnahmen auf Tuberkuloseinfektionen und auf die Übertragung von Atemwegsviren und Bakterien im Haushalt zu ermitteln, werden wir eine Kohortenstudie auf Haushaltsebene in einer ländlichen Gemeinde in der Provinz Mpumalanga durchführen wo Gesundheits- und demografische Überwachung (HDSS) durchgeführt wird (HDSS-Überwachungsstandort Agincourt) und ausgewählte städtische Gebiete in der Gemeinde Matlosana in der Nordwestprovinz. An diesen Standorten wird seit 2010 eine prospektive, krankenhausbasierte Überwachung auf Influenza- und RSV-assoziierte schwere akute Atemwegserkrankungen durchgeführt. Die prospektive Kohortenstudie wird drei aufeinanderfolgende Jahre lang, von 2016 bis 2018, durchgeführt und umfasst drei aufeinanderfolgende RSV- und Influenza-Saisons. Ungefähr einhundert Haushalte (50 Haushalte pro Standort, mit einer erwarteten durchschnittlichen Anzahl von Haushaltsmitgliedern von 5, um insgesamt 500 eingeschriebene Personen zu rekrutieren) werden jedes Jahr nach dem Zufallsprinzip aus der Studienpopulation ausgewählt und der Teilnahme an der Studie zugestimmt. Für jedes Haushaltsmitglied wird vierteljährlich (Januar-Februar, April-Mai, September-Oktober und November-Dezember), auch vor und nach der RSV- (Februar bis Mai) und Influenza-Saison (Mai bis September), Serum gesammelt und ein abschließendes Blutbild entnommen Auslosung am Ende des Jahres. Bei der Anmeldung werden die demografischen Merkmale der Haushaltsmitglieder erhoben. Beginnend vor der RSV- und Influenza-Saison werden von ausgebildeten Studienkrankenschwestern zweimal pro Woche Proben der oberen Atemwege von allen Haushaltsmitgliedern entnommen, unabhängig davon, ob das ganze Jahr über Atemwegssymptome vorliegen. Bei jedem Besuch werden die Entwicklung der Symptome (anhand eines Schweregrads) und das Verhalten symptomatischer Fälle bei der Suche nach medizinischer Versorgung erfasst. Darüber hinaus wird im Winter bei einem Haushaltsbesuch von jeder Person ein oropharyngealer Abstrich zur Untersuchung auf Meningokokken und Diphtherie entnommen. Nasopharyngeale Proben werden mittels Echtzeit-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (rt-PCR) auf den Nachweis von RSV- oder Influenzaviren sowie Pneumokokken- und B. pertussis-Infektionen getestet. Blutproben werden auf einen Anstieg der RSV-, Influenza- und Keuchhusten-Antikörpertiter untersucht. Von einwilligenden Patienten werden Blutproben auf eine HIV-Infektion getestet. Bei einer Tuberkulose-Infektion führen wir zu Studienbeginn und am Ende des ersten Jahres sowie danach jährlich einen Tuberkulin-Hauttest (TST) bei Personen durch, bei denen bei dem vorherigen Test ein TST-negatives Ergebnis festgestellt wurde. Allen Teilnehmern werden zu Studienbeginn und danach alle sechs Monate HIV-Tests angeboten. Allen Teilnehmern wird zu Studienbeginn eine Sputumprobe zur Kultur entnommen und anschließend monatlich auf Symptome einer Tuberkulose untersucht und mit Xpert Mtuberculosis/Rif untersucht, ob Symptome einer Tuberkulose vorhanden sind.

Die Stichprobengröße von etwa 1500 Personen über drei aufeinanderfolgende Saisons hinweg ermöglicht die Schätzung eines Infektionsrisikos von 20 % und eines Krankheitsrisikos von 10 % mit einem KI von 95 % und einer gewünschten absoluten Präzision von 5 % in der Gemeinschaft. Einzelpersonen in den Haushalten, die im ersten und zweiten Studienjahr eingeschrieben sind, erhalten gegen Ende des 2. und 3. Studienjahres (Oktober) einen einzigen Nachuntersuchungsbesuch. Bei diesem Besuch wird eine Blutprobe zum Testen auf HIV-Infektion, Influenza und RSV-Serologie entnommen und es werden TST-Tests für Personen durchgeführt, die beim vorherigen Test als TST-negativ befunden wurden.

Auswirkungen: Diese Studie wird das Verständnis der gemeinschaftlichen Belastung durch Influenza, RSV, Keuchhusten, Tuberkulose und Pneumokokkeninfektionen in Südafrika verbessern. Es werden auch Daten zur Transportprävalenz von Meningokokken und Diphtherie bereitgestellt. Die aus dieser Studie generierten Daten werden auch wichtige Informationen über die Übertragungsdynamik von Influenza, RSV, Keuchhusten und Pneumokokken in der Gemeinschaft liefern, die eine bessere Strategie für Interventionen (einschließlich gezielter Impfstrategien) und die Bewertung ihrer potenziellen Auswirkungen ermöglichen. Darüber hinaus fehlen prospektive Daten zu Tuberkuloseinfektionen aus Ländern mit hoher Tuberkulosebelastung. Die generierten Daten dienen sowohl der Modellierung der Übertragung als auch der Stichprobengröße für Präventionsstudien und der Überwachung zur Bewertung der Auswirkungen des Nationalen Tuberkulose-Kontrollprogramms.