En prospektiv hushållsobservationskohortstudie av influensa, respiratoriskt syncytialvirus och andra respiratoriska patogener Samhällsbörda och överföringsdynamik i Sydafrika (PHIRST-SA)

Bakgrund: Information om samhällets börda av influensa är väsentlig för att informera kontroll, men samlas inte in rutinmässigt. Till exempel, modeller för influensaöverföring, som används i stor utsträckning för att informera om effektiviteten och kostnadseffektiviteten hos vacciner, antivirala och icke-farmaceutiska motåtgärder, beror på giltiga epidemiologiska uppskattningar av förekomsten och överföringen av sjukdomar i samhället. Medan studier på samhällsnivå som Flu Watch-kohortstudien i Storbritannien har genomförts under de senaste åren i höginkomstländer, är samhällsbördan av influensa fortfarande i stort sett okänd i låg- och medelinkomstländer, särskilt i Afrika där bördan av influensa kan vara högre. Dessutom finns inga uppgifter om hushållens överföringsdynamik för influensavirus. Sådana data skulle kunna ge viktig insikt för att informera riktade insatser, till exempel hur man maximerar de indirekta effekterna av influensavaccination för att skydda mer sårbara grupper för vilka de tillgängliga influensavaccinerna för närvarande inte är licensierade eller effekten är låg (t. barn <2 år).

Humant respiratoriskt syncytialvirus (RSV) är en viktig orsak till akuta nedre luftvägsinfektioner i barndomen, särskilt bland spädbarn <3 månader gamla. Medan ett RSV-vaccin för närvarande inte är tillgängligt, utvärderas effektiviteten av lovande RSV-kandidatvacciner. Alternativa strategier för RSV-vaccination har föreslagits, inklusive vaccination av äldre åldersgrupper för att indirekt skydda sårbara spädbarn genom att minska cirkulationen av virus i befolkningen eller förhindra överföringskedjor till spädbarnet. För att utvärdera dessa effekter behövs dock kunskap om RSV-bördan, överföringsdynamiken och infektionskällan för spädbarn i samhället.

Pneumokocker är den ledande bakteriella orsaken till lunginflammation. Pneumkockerkonjugatvaccinet (PCV) introducerades i det utökade programmet för immunisering 2009. Data om bärighetsprevalens, bärighetsdynamik och interaktion med andra luftvägspatogener kommer att vara till hjälp för att vägleda insatser för att rikta in sig på pneumokocksjukdom som inte förhindras av vaccination. Både difteri och kikhosta har identifierats som nya patogener i Sydafrika under de senaste åren, vilket gav upphov till utbrott 2014 och 2015 efter år med låg prevalens. Meningokocker är en epidemibenägen sjukdom som orsakar cykliska utbrott i Sydafrika men lite är känt om förekomsten av transport i Sydafrika. Den årliga incidensen av tuberkulos i södra Afrika är den högsta globalt, med Swaziland, Lesotho och Sydafrika som har de högsta frekvenserna av tuberkulos i världen. I Sydafrika är tuberkulos dessutom den vanligaste dödsorsaken på formulär för dödsfall, och hos HIV-infekterade individer (både som ännu inte fått antiretrovirala läkemedel och samtidigt som de tar antiretrovirala medel) är den den ledande allvarliga opportunistiska infektionen.

Data om transportprevalensen och/eller överföringsdynamiken för dessa patogener är viktiga för att styra kontrollåtgärder, inklusive riktade vaccinationsstrategier. Förebyggande insatser för att begränsa överföring i hushåll rekommenderas ofta, men data om hushållsöverföring och effekterna av HIV-infektion är begränsade hittills.

Mål Primär

• Att uppskatta samhällsbelastningen av influensa och RSV, inklusive: (i) förekomsten av influensa och RSV-infektion i samhället; (ii) den symtomatiska fraktionen associerad med influensa- och RSV-infektion; (iii) svårighetsgraden förknippad med symtomatiska infektioner; och (iv) andelen individer med symtomatisk infektion som söker medicinsk vård.
• Att bedöma överföringsdynamiken för influensa- och RSV-infektioner i samhället, inklusive: (i) uppskattning av hushålls sekundär infektionsrisk (SIR), seriellt intervall och längd av utsöndring; (ii) uppskattning av överföring av infektion mellan åldersgrupper inom hushållet och eventuellt samhället; och (iii) uppskattningen av det effektiva reproduktionstalet (Rt) och dess variation över tiden i samhället.

Sekundär (vald)

• För att uppskatta den symtomatiska fraktionen, svårighetsgraden förknippad med symtomatiska infektioner och andelen individer med symtomatisk infektion som söker vård bland influensa- eller RSV-positiva fall efter HIV-serostatus och ålder.
• Att uppskatta SIR och längden av utsöndring av influensa och RSV bland HIV-infekterade och HIV-oinfekterade indexfall och graden av förvärv av influensa och RSV-infektion bland HIV-infekterade och HIV-oinfekterade hushållsmedlemmar.
• Att bedöma rollen av asymtomatiska infektioner i hushållsöverföringen av influensa och RSV.
• Bestäm heterogeniteten hos influensa- och RSV-virusstammar inom hushållskluster och beskriv viral utveckling inom och mellan hushåll samt sambandet mellan virusstammar och varaktigheten av virusutsöndring och HIV-status
• Att beskriva och jämföra nasofaryngeala pneumokockbelastningar hos friska individer efter ålder och över tid, och hur belastningen kan förändras av luftvägsvirusinfektion, HIV-status och vaccinationsstatus
• Att identifiera prevalensen och varaktigheten av B. pertussis-kolonisering inom samhället efter åldersgrupp, vaccinstatus och över tid, överföringsdynamiken inom ett hushåll och andelen individer som utvecklar symtomatisk infektion
• Att bestämma prevalensen av kolonisering av N. meningitidis och C. diphtheria inom samhället efter åldersgrupp vid en enda tidpunkt varje år
• Att mäta den årliga förekomsten av tuberkulosinfektion hos individer som bor i studiehushåll och bedöma riskfaktorer (inklusive incident och utbredd HIV) för att få tuberkulosinfektion.
• För att fastställa effekten av bostadskvalitet, bränsleanvändning och inomhusluftkvalitet och utvalda ventilationsåtgärder på tuberkulosinfektion och på hushållsöverföring av luftvägsvirus och bakterier Metoder: Vi kommer att genomföra en kohortstudie på hushållsnivå i ett landsbygdssamhälle i Mpumalanga-provinsen där hälso- och demografisk övervakning (HDSS) genomförs (Agincourt HDSS-övervakningsplatsen) och utvalda stadsområden i Matlosana kommun i nordvästra provinsen. Prospektiv, sjukhusbaserad övervakning av influensa- och RSV-associerad svår akut luftvägssjukdom har genomförts på dessa platser sedan 2010. Den prospektiva kohortstudien kommer att genomföras under 3 på varandra följande år, från 2016-2018, för att inkludera 3 på varandra följande RSV- och influensasäsonger. Ungefär hundra hushåll (50 hushåll per plats, med ett förväntat genomsnittligt antal hushållsmedlemmar på 5 för att rekrytera totalt 500 inskrivna individer) kommer att väljas slumpmässigt inom studiepopulationen varje år och samtyckas till att delta i studien. För varje hushållsmedlem kommer serum att samlas in kvartalsvis (januari-februari, april-maj, september-oktober och november-december) inklusive före och efter RSV-säsongerna (februari till maj) och influensa (maj till september) och ett sista blodprov dragning i slutet av året. Hushållsmedlemmarnas demografiska egenskaper kommer att samlas in vid registreringen. Med början före RSV- och influensasäsongen kommer prover från övre luftvägarna att samlas in två gånger i veckan av utbildade studiesjuksköterskor från alla hushållsmedlemmar, oavsett förekomsten av luftvägssymtom under hela året. Under varje besök kommer utvecklingen av symtom (med användning av en svårighetsgrad) och vårdsökande beteende för symtomatiska fall att registreras. Dessutom kommer under vintern vid ett hushållsbesök en orofaryngeal pinne att samlas in från varje individ för testning för meningokocker och difteri. Nasofaryngeala prover kommer att testas för detektion av RSV eller influensavirus och pneumokocker och B. pertussis-infektion genom omvänd transkriptaspolymeraskedjereaktion i realtid (rt-PCR). Blodprover kommer att testas för ökning av RSV-, influensa- och pertussisantikroppstitrar. Från samtyckande patienter kommer blodprover att testas för HIV-infektion. För tuberkulosinfektion kommer vi att göra ett tuberkulin hudtest (TST) vid baslinjen och slutet av det första året och årligen därefter hos personer som visar sig vara TST-negativa vid sitt tidigare test. HIV-testning kommer att erbjudas till alla deltagare vid baslinjen och sedan sex månader efteråt. Alla deltagare kommer att få ett sputumprov taget för odling vid baslinjen och därefter symtomscreenas för symtom på tuberkulos varje månad, och undersökas med Xpert Mtuberculosis/Rif om symtom på tuberkulos är närvarande.

Urvalsstorleken på cirka 1500 individer under 3 på varandra följande säsonger kommer att möjliggöra uppskattning av 20 % risk för infektion och 10 % risk för sjukdom med 95 % CI och 5 % önskad absolut precision i samhället. Individer i hushållen som är inskrivna i det första och andra året av studien kommer att ha ett enda uppföljningsbesök mot slutet av studiens andra och tredje år (oktober). Vid detta besök kommer ett blodprov för testning för HIV-infektion, influensa och RSV-serologi att samlas in och TST-testning för individer som befunnits vara TST-negativa vid det föregående testet kommer att utföras.

Effekt: Denna studie kommer att förbättra förståelsen av samhällsbördan av influensa, RSV, kikhosta, tuberkulos och pneumokockinfektion i Sydafrika. Den kommer också att tillhandahålla data om smittspridning av meningokocker och difteri. Data som genereras från denna studie kommer också att ge viktig information om överföringsdynamiken för influensa, RSV, kikhosta och pneumokocker i samhället, vilket gör det möjligt att bättre strategisera interventioner (inklusive riktade vaccinationsstrategier) och utvärdera deras potentiella effekt. Dessutom saknas prospektiva data om tuberkulosinfektion från länder med hög tuberkulosbörda. De data som genereras kommer både att informera om modellering av överföring, provstorlek för förebyggande studier och övervakning som bedömer effekten av det nationella tuberkuloskontrollprogrammet.