LEE001 和晚期肝细胞癌患者的化疗栓塞 (LEE001)

纳入标准：

1. 患者必须经组织学确诊为 RB 阳性肝细胞癌
2. 患者的 HCC 必须局限于肝脏。 必须没有肝外 HCC 的临床或影像学证据。 门静脉淋巴结肿大是允许的，因为淋巴结肿大通常与与恶性肿瘤无关的肝硬化有关；
3. 无闭塞性门静脉主静脉血栓，允许有分支静脉血栓；
4. 不符合治愈性治疗条件的局部晚期 HCC 患者；
5. 年龄≥18岁；
6. Child-Pugh 评分 A 或 B7；
7. ECOG（东部肿瘤合作组）表现得分为 0-2；
8. 预期寿命大于6个月；
9. 以下基线实验室值：
10. 总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 或直接胆红素 ≤1.5 x ULN，患有有据可查的吉尔伯特综合征患者；
11. INR（国际标准化比值）≤1.7；
12. Hgb ≥ 9.0 克/分升；
13. 碱性磷酸酶、AST（天冬氨酸转氨酶）、ALT（丙氨酸转氨酶）<7 倍 ULN；
14. 血小板计数≥75,000/mm3；
15. 血清肌酐 ≤ 1.5 mg/dL 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min；
16. 绝对中性粒细胞 ≥ 1,500 个细胞/mm3；
17. 钾、总钙（针对血清白蛋白校正）、镁和磷在机构的正常范围内或在研究药物首次给药前通过补充剂校正到正常范围内
18. 钠 >130 meq/L；
19. 有生育能力的女性妊娠试验必须呈阴性；
20. 如果满足以下条件，则允许先前的治疗：自先前的局部区域治疗（包括手术切除、化疗栓塞、放疗或消融）后至少 4 周。 如果目标病灶的大小增加了 25% 或更多，或者目标病灶未接受局部治疗；
21. 必须能够吞服 LEE011 胶囊。

排除标准：

1. 接受任何 CDK4/6 抑制剂（细胞周期蛋白依赖性激酶 4）的患者；
2. 既往接受过全身治疗的患者；
3. 中枢神经系统 (CNS) 受累的患者，除非他们满足以下所有标准：
4. 从之前的治疗完成（包括配给和/或手术）到开始研究治疗至少 4 周；
5. 筛选时临床稳定的 CNS 肿瘤并且未接受类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移；
6. 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或近期事件，包括以下任何一项：
7. 筛选前 12 个月内有急性冠状动脉综合征（包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉旁路移植术、冠状动脉血管成形术或支架置入术）或症状性心包炎病史；
8. 记录的充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）；
9. 有记录的心肌病；
10. 筛选时通过 MUGA（多门控采集扫描）或 ECHO 确定的患者左心室射血分数 <50%；
11. 筛选后 12 个月内的任何心律失常史，例如室性、室上性、结性心律失常或传导异常；
12. 筛选时心电图或脉搏心动过缓（静息时心率 <50）；
13. 先天性长 QT 综合征或长 QT 综合征家族史；
14. 收缩压 (SBP) >160 或 <90 毫米汞柱；
15. 筛查无法确定 ECG 上的 QTcF（Fridericia 校正公式）间隔（即：不可读或不可解释）或 QTcF > 450 毫秒（使用 Fridericia 校正）。 全部由筛选心电图确定（三次心电图的平均值）；
16. 患者目前正在接受以下任何一种药物治疗，并且在治疗前 7 天不能停药（详见附录 1）：
17. 已知的 CYP3A4/5（细胞色素 P450 成员）的强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子；
18. 具有延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险
19. 草药制剂/药物、膳食补充剂；
20. 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢；
21. 肿瘤累及 > 50% 的肝脏；
22. 患者有已知的 HIV 感染史（不需要检测）；
23. 患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况会导致不可接受的安全风险，禁止患者参与研究或损害对方案的依从性（例如 慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎、未经治疗或不受控制的活动性真菌、细菌或病毒感染等）；
24. 患者目前正在接受或已经接受全身性皮质类固醇 ≤ 2 周开始研究药物，或尚未从此类治疗的副作用中完全恢复
25. 皮质类固醇的以下用途是允许的：单剂量、局部应用（例如：用于皮疹）、吸入喷雾（例如：用于阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如：关节内）；
26. 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂治疗、预防或其他治疗。 允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素治疗；
27. 在入组前 30 天内或研究产品的 5 个半衰期内（以较长者为准）参与先前的研究；
28. 在开始研究药物之前接受了≤ 4 周的放射治疗或≤ 2 周的姑息性有限野放疗，并且尚未从此类治疗的相关副作用（脱发除外）中恢复到 1 级或更好和/或≥ 30-25% 的骨髓受到照射；
29. 患者在开始研究药物前 14 天内进行过大手术或尚未从主要副作用中恢复（肿瘤活检不被视为大手术）；
30. 患者尚未从与先前抗癌治疗相关的所有毒性中恢复到 NCI-CTCAE 版本 4.03 <1 级（此标准的例外情况：允许任何级别的脱发患者进入研究）；
31. 患者已知对 LEE011 的任何赋形剂过敏；
32. 研究注册前不到 4 周的既往消融、放疗、切除或移植治疗；
33. 活动性消化道出血；
34. 对碘或钆造影剂过敏，无法通过术前用药安全控制；
35. 进入研究后 3 年内并发恶性肿瘤或恶性肿瘤，但经充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌或经治疗的宫颈癌除外；
36. 血管造影或化疗栓塞药物的禁忌症；
37. 怀孕或哺乳期（哺乳期）妇女，其中怀孕定义为女性在避孕后直至妊娠终止的状态，并通过 hCG（人绒毛膜促性腺激素）实验室检测呈阳性确认；
38. 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在整个研究期间和研究药物停药后 8 周内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：
39. 当这符合患者的首选和通常的生活方式时，完全禁欲。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
40. 女性绝育（在接受研究治疗之前至少六周进行过手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
41. 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。
42. 以下两项（a+b 或 a+c 或 b+c）的组合 43A-使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效的其他形式的激素避孕（失败率 <1%） ，例如激素阴道环或透皮激素避孕药； 45 B-放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)； 45 C-Barrier 避孕方法：避孕套或带杀精剂泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂的封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）如果使用口服避孕药，女性在使用口服避孕药之前应稳定服用相同的药丸服用研究治疗。

注意：允许使用口服避孕药，但由于药物相互作用的影响未知，应与屏障避孕方法结合使用。 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力。

46-性活跃的男性，除非他们在服药期间性交时使用避孕套，并且在停止 LEE011 治疗后的 21 天内——不应在此期间生育孩子。 输精管结扎的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。