LEE001 und Chemoembolisation bei Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom (LEE001)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss eine histologisch bestätigte Diagnose eines RB-positiven hepatozellulären Karzinoms haben
2. Die Patienten müssen ein auf die Leber beschränktes HCC haben. Es darf kein klinischer oder radiologischer Hinweis auf ein extrahepatisches HCC vorliegen. Portale Lymphadenopathie ist zulässig, da Lymphadenopathie häufig mit Zirrhose in Verbindung gebracht wird, die nichts mit Malignität zu tun hat;
3. Das Fehlen eines okklusiven Thrombus der Hauptportalvene, ein Zweigvenenthrombus ist zulässig;
4. Patienten mit lokal fortgeschrittenem HCC, die für kurative Therapien nicht in Frage kommen;
5. Alter ≥ 18 Jahre;
6. Child-Pugh-Score A oder B7;
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungspunktzahl von 0-2;
8. Lebenserwartung größer als 6 Monate;
9. Folgende Basis-Laborwerte:
10. Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom;
11. INR (international normalisiertes Verhältnis) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 g/dl;
13. Alkalische Phosphatase, AST (Aspartat-Aminotransferase), ALT (Alanin-Aminotransferase) < 7-fache ULN;
14. Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3;
15. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min;
16. Absolute Neutrophile ≥ 1.500 Zellen/mm3;
17. Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation
18. Natrium >130 meq/l;
19. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Schwangerschaftstest haben;
20. Eine vorherige Therapie ist zulässig, sofern Folgendes erfüllt ist: mindestens 4 Wochen seit vorheriger lokoregionärer Therapie, einschließlich chirurgischer Resektion, Chemoembolisation, Strahlentherapie oder Ablation. Vorausgesetzt, die Zielläsion hat sich um 25 % oder mehr vergrößert oder die Zielläsion wurde nicht mit lokoregionärer Therapie behandelt;
21. Muss in der Lage sein, LEE011-Kapseln zu schlucken.

Ausschlusskriterien:

1. Patient, der einen CDK4/6-Inhibitor (Cyclin-abhängige Kinase 4) erhalten hat;
2. Patient, der zuvor eine systemische Therapie erhalten hat;
3. Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:
4. Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Ration und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung;
5. Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen;
6. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:
7. Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening;
8. Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association);
9. Dokumentierte Kardiomyopathie;
10. Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %, wie durch MUGA (Multi Gated Acquisition Scan) oder ECHO beim Screening bestimmt;
11. Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, z. B. ventrikuläre, supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsstörungen innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening;
12. Bradykardie (Herzfrequenz <50 im Ruhezustand), per EKG oder Puls, beim Screening;
13. Angeborenes Long-QT-Syndrom oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom;
14. Systolischer Blutdruck (SBP) > 160 oder < 90 mm Hg;
15. Beim Screening Unfähigkeit, das QTcF-Intervall (Fridericia-Korrekturformel) im EKG zu bestimmen (d. h.: nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur). Alle bestimmt durch Screening-EKG (Mittelwert von dreifachen EKGs);
16. Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor der Behandlung nicht abgesetzt werden (Einzelheiten siehe Anhang 1):
17. Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5 (einem Mitglied des Cytochrom P450), einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pampelmuse, Sternfrucht und Sevilla-Orangen;
18. Die ein bekanntes Risiko haben, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsades de Pointes zu induzieren
19. Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel;
20. die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden;
21. Tumorbeteiligung > 50 % der Leber;
22. Der Patient hat eine bekannte HIV-Infektion in der Vorgeschichte (Tests sind nicht erforderlich);
23. Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, die Teilnahme des Patienten an der Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.);
24. Der Patient erhält derzeit oder hat systemische Kortikosteroide ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder hat sich noch nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt
25. Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B.: bei Hautausschlag), Inhalationssprays (z. B.: bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B.: intraartikulär);
26. Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Coumadin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt;
27. Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist;
28. Patient, der eine Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten hat und der sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen schließt Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt hat und/oder bei denen ≥ 30-25 % des Knochenmarks wurden bestrahlt;
29. Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt (eine Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation);
30. Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien auf NCI-CTCAE Version 4.03 Grad <1 erholt (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Studie teilnehmen);
31. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von LEE011;
32. Vorherige ablative, Bestrahlungs-, Resektions- oder Transplantationstherapien weniger als 4 Wochen vor Studienregistrierung;
33. Aktive gastrointestinale Blutung;
34. Allergie gegen Jod oder Gadolinium-Kontrastmittel, die mit einer Prämedikation nicht sicher kontrolliert werden kann;
35. Gleichzeitige Malignität oder Malignität innerhalb von 3 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder behandeltem Gebärmutterhalskrebs;
36. Kontraindikation für Angiographie oder Chemoembolisationsmedikamente;
37. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnisverhütung und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (Humanes Choriongonadotropin);
38. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den wirksamen Verhütungsmethoden gehören:
39. Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
40. Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
41. Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.
42. Kombination einer der beiden folgenden (a+b oder a+c oder b+c) B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung; 45 B-Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS); 45 C-Barrier Methoden der Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Zervix-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen im Falle der Anwendung von oralen Kontrazeptiva, Frauen sollten vorher mit der gleichen Pille stabil gewesen sein Studienbehandlung nehmen.

Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder einer Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

46-Sexuell aktive Männer sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen, es sei denn, sie benutzen während der Einnahme des Medikaments beim Geschlechtsverkehr und für 21 Tage nach Beendigung der Behandlung mit LEE011 ein Kondom. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden, um die Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.