LEE001 a chemoembolizace u pacientů s pokročilým hepatocelulárním karcinomem (LEE001)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí mít histologicky potvrzenou diagnózu RB pozitivního hepatocelulárního karcinomu
2. Pacienti musí mít HCC omezený na játra. Nesmí existovat žádné klinické nebo radiografické známky extrahepatálního HCC. Portální lymfadenopatie je povolena, protože lymfadenopatie je běžně spojena s cirhózou nesouvisející s malignitou;
3. Absence okluzivního trombu hlavní portální žíly, je povolen větvený žilní trombus;
4. Pacienti s lokálně pokročilým HCC, kteří nejsou způsobilí pro kurativní terapie;
5. Věk ≥ 18 let;
6. Child-Pugh skóre A nebo B7;
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Výkonnostní skóre 0-2;
8. Očekávaná délka života delší než 6 měsíců;
9. Následující základní laboratorní hodnoty:
10. Celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem;
11. INR (mezinárodní normalizovaný poměr) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 g/dl;
13. alkalická fosfatáza, AST (aspartátaminotransferáza), ALT (alaninaminotransferáza) <7krát ULN;
14. počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3;
15. Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min;
16. Absolutní neutrofil ≥ 1 500 buněk/mm3;
17. Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku
18. sodík >130 meq/l;
19. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test;
20. Předchozí terapie je povolena, pokud jsou splněny následující podmínky: alespoň 4 týdny od předchozí lokoregionální terapie včetně chirurgické resekce, chemoembolizace, radioterapie nebo ablace. Za předpokladu, že cílová léze se zvětšila o 25 % nebo více nebo cílová léze nebyla léčena lokoregionální terapií;
21. Musí být schopen spolknout kapsle LEE011.

Kritéria vyloučení:

1. Pacient, který dostával jakýkoli inhibitor CDK4/6 (cyklin-dependentní kináza 4);
2. Pacient, který dříve podstoupil systémovou léčbu;
3. Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:
4. Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení léčby (včetně krmné dávky a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby;
5. Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy na mozkové metastázy;
6. Klinicky významné, nekontrolované srdeční onemocnění a/nebo nedávné příhody včetně některého z následujících:
7. Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) nebo symptomatická perikarditida během 12 měsíců před screeningem;
8. Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association);
9. zdokumentovaná kardiomyopatie;
10. Pacient má ejekční frakci levé komory <50 %, jak bylo stanoveno pomocí MUGA (Multi Gated Acquisition scan) nebo ECHO při screeningu;
11. Anamnéza jakýchkoli srdečních arytmií, např. ventrikulárních, supraventrikulárních, nodálních arytmií nebo abnormalit vedení během 12 měsíců od screeningu;
12. Bradykardie (srdeční frekvence <50 v klidu), na EKG nebo pulsu, při screeningu;
13. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT;
14. Systolický krevní tlak (SBP) >160 nebo <90 mm Hg;
15. Při screeningu nemožnost určit interval QTcF (Fridericia Correction Formula) na EKG (tj.: Nečitelné nebo neinterpretovatelné) nebo QTcF > 450 ms (s použitím Fridericiovy korekce). Vše, jak bylo stanoveno screeningem EKG (průměr trojnásobného EKG);
16. Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej vysadit 7 dní před léčbou (podrobnosti viz příloha 1):
17. Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5 (člen cytochromu P450), včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pomela, hvězdicového ovoce a sevillských pomerančů;
18. U kterých je známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsades de Pointes
19. Bylinné přípravky/léky, dietní doplňky;
20. které mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5;
21. Postižení nádorem > 50 % jater;
22. Pacient má v anamnéze HIV infekci (testování není vyžadováno);
23. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta ve studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.);
24. Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby
25. Povolena jsou následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, topické aplikace (např.: na vyrážku), inhalační spreje (např.: na obstrukční onemocnění dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např.: intraartikulární);
26. Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od Coumadinu k léčbě, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem;
27. Účast na předchozí výzkumné studii během 30 dnů před zařazením nebo během 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší;
28. Pacient, který podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecii) a/nebo u kterého ≥ 30-25 % kostní dřeně bylo ozářeno;
29. Pacient prodělal velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok);
30. Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozími protirakovinnými terapiemi podle NCI-CTCAE verze 4.03 Stupeň <1 (Výjimka z tohoto kritéria: do studie mohou vstoupit pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie);
31. Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku LEE011;
32. předchozí ablativní, radiační, resekční nebo transplantační terapie méně než 4 týdny před registrací studie;
33. Aktivní gastrointestinální krvácení;
34. Alergie na kontrast jódu nebo gadolinia, kterou nelze bezpečně kontrolovat premedikací;
35. Souběžná malignita nebo malignita během 3 let od vstupu do studie, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózní rakoviny kůže nebo léčené rakoviny děložního čípku;
36. Kontraindikace angiografických nebo chemoembolizačních léků;
37. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po antikoncepci a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem hCG (Human chorionic gonadotropin);
38. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a 8 týdnů po vysazení studovaného léku. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:
39. Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
40. Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
41. Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.
42. Kombinace kteréhokoli z následujících dvou (a+b nebo a+c nebo b+c) 43A-Užívání perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %) například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce; 45 B-Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS); 45 C-bariérové ​​metody antikoncepce: Kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem v případě užívání perorální antikoncepce, ženy by měly být stabilní na stejné pilulce předtím absolvovat studijní léčbu.

Poznámka: Perorální antikoncepce je povolena, ale měla by být používána ve spojení s bariérovou metodou antikoncepce kvůli neznámému účinku lékové interakce. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

46-Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání léku a po dobu 21 dnů po ukončení léčby LEE011 -- neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vasektomii, aby se zabránilo dodávání léku prostřednictvím semenné tekutiny.