LEE001 og kjemoembolisering hos pasienter med avansert hepatocellulært karsinom (LEE001)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må ha en histologisk bekreftet diagnose av RB positivt hepatocellulært karsinom
2. Pasienter må ha HCC begrenset til leveren. Det må ikke være noen kliniske eller radiografiske tegn på ekstrahepatisk HCC. Portal lymfadenopati er tillatt ettersom lymfadenopati vanligvis er assosiert med skrumplever som ikke er relatert til malignitet;
3. Fravær av okklusive hovedportalvenetrombe, grenvenetrombe er tillatt;
4. Pasienter med lokalt avansert HCC som ikke er kvalifisert for kurativ behandling;
5. Alder ≥ 18 år;
6. Child-Pugh Score A eller B7;
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Prestasjonsscore på 0-2;
8. Forventet levealder over 6 måneder;
9. Følgende baseline laboratorieverdier:
10. Totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom;
11. INR (international normalized ratio) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 g/dl;
13. Alkalisk fosfatase, AST (aspartataminotransferase), ALAT (alaninaminotransferase) <7 ganger ULN;
14. Blodplateantall ≥ 75 000/mm3;
15. Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min;
16. Absolutt nøytrofil ≥ 1500 celler/mm3;
17. Kalium, totalt kalsium (korrigert for serumalbumin), magnesium og fosfor innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin
18. Natrium >130 mekv/l;
19. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest;
20. Tidligere behandling er tillatt forutsatt at følgende er oppfylt: minst 4 uker siden tidligere lokoregional terapi inkludert kirurgisk reseksjon, kjemoembolisering, strålebehandling eller ablasjon. Forutsatt at mållesjonen har økt i størrelse med 25 % eller mer eller at mållesjonen ikke ble behandlet med lokoregional terapi;
21. Må kunne svelge LEE011 kapsler.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasient som mottok en hvilken som helst CDK4/6-hemmer (syklinavhengig kinase 4);
2. Pasient som har mottatt tidligere systemisk terapi;
3. Pasienter med sentralnervesystem (CNS) involvering, med mindre de oppfyller ALLE følgende kriterier:
4. Minst 4 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert rasjon og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen;
5. Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser;
6. Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylige hendelser, inkludert noen av følgende:
7. Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt innen 12 måneder før screening;
8. Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV);
9. Dokumentert kardiomyopati;
10. Pasienten har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <50 % som bestemt ved MUGA (Multi Gated Acquisition scan) eller ECHO ved screening;
11. Anamnese med hjertearytmier, f.eks. ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsavvik innen 12 måneder etter screening;
12. Bradykardi (hjertefrekvens <50 i hvile), ved EKG eller puls, ved screening;
13. Medfødt lang QT-syndrom eller familiehistorie med lang QT-syndrom;
14. systolisk blodtrykk (SBP) >160 eller <90 mm Hg;
15. Ved screening manglende evne til å bestemme QTcF (Fridericia Correction Formula)-intervallet på EKG (dvs.: uleselig eller ikke tolkbar) eller QTcF > 450 msek (ved hjelp av Fridericias korreksjon). Alt som bestemt ved screening-EKG (gjennomsnitt av triplikat-EKG);
16. Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før behandling (se vedlegg 1 for detaljer):
17. Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5 (et medlem av cytokrom P450), inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pomelo, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner;
18. Som har en kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes
19. Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd;
20. Som har et smalt terapeutisk vindu og hovedsakelig metaboliseres gjennom CYP3A4/5;
21. Tumorinvolvering > 50 % av leveren;
22. Pasienten har en kjent historie med HIV-infeksjon (testing er ikke nødvendig);
23. Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindisere pasientens deltakelse i studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f.eks. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, etc.);
24. Pasienten mottar eller har mottatt systemiske kortikosteroider ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg helt etter bivirkninger av slik behandling
25. Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topikale applikasjoner (f.eks.: mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks.: mot obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks.: intraartikulær);
26. Pasienten får for tiden warfarin eller andre Coumadin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt;
27. Deltakelse i en tidligere undersøkelse innen 30 dager før registrering eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst;
28. Pasient som har mottatt strålebehandling ≤ 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (unntak inkluderer alopecia) og/eller hos hvem ≥ 30-25 % av benmargen ble bestrålt;
29. Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter alvorlige bivirkninger (tumorbiopsi anses ikke som større operasjon);
30. Pasienten har ikke kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger til NCI-CTCAE versjon 4.03 Grad <1 (Unntak fra dette kriteriet: pasienter med hvilken som helst grad av alopecia får delta i studien);
31. Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i LEE011;
32. Tidligere ablativ-, strålings-, reseksjons- eller transplantasjonsbehandlinger mindre enn 4 uker før studieregistrering;
33. Aktiv gastrointestinal blødning;
34. Allergi mot jod eller gadolinium kontrast som ikke kan kontrolleres trygt med premedisinering;
35. Samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år etter studiestart, med unntak av tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller behandlet livmorhalskreft;
36. Kontraindikasjon for angiografi eller kjemoemboliseringsmedisiner;
37. Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter prevensjon og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG (Human choriongonadotropin) laboratorietest;
38. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 8 uker etter seponering av studiemedikamentet. Høyt effektive prevensjonsmetoder inkluderer:
39. Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
40. Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
41. Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.
42. Kombinasjon av noen av de to følgende (a+b eller a+c eller b+c) 43A-Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %) , for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon; 45 B-Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS); 45 C-Barriere prevensjonsmetoder: Kondom eller Okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille ved bruk av oral prevensjon, kvinner burde vært stabile på samme p-pille før tar studiebehandling.

Merk: Orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.

46-Seksuelt aktive menn, med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet, og i 21 dager etter avsluttet behandling av LEE011 - bør ikke bli far til barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomisert mann for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.