LEE001 et chimioembolisation chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire avancé (LEE001)

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir un diagnostic histologiquement confirmé de carcinome hépatocellulaire RB positif
2. Les patients doivent avoir un CHC limité au foie. Il ne doit y avoir aucun signe clinique ou radiographique de CHC extrahépatique. La lymphadénopathie portale est autorisée car la lymphadénopathie est généralement associée à une cirrhose non liée à une malignité ;
3. Absence de thrombus occlusif de la veine porte principale, un thrombus veineux de branche est autorisé ;
4. Patients atteints d'un CHC localement avancé non éligibles aux thérapies curatives ;
5. Âge ≥ 18 ans ;
6. score de Child-Pugh A ou B7 ;
7. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0-2 ;
8. Espérance de vie supérieure à 6 mois ;
9. Suivant les valeurs de laboratoire de base :
10. Bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté ;
11. INR (rapport normalisé international) ≤ 1,7 ;
12. Hb ≥ 9,0 g/dl ;
13. Phosphatase alcaline, AST (Aspartate Aminotransférase), ALT (Alanine Aminotransférase) < 7 fois LSN ;
14. Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3 ;
15. Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ;
16. Neutrophiles absolus ≥ 1 500 cellules/mm3 ;
17. Potassium, calcium total (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium et phosphore dans les limites normales pour l'établissement ou corrigés dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude
18. Sodium >130 méq/L ;
19. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif ;
20. Un traitement antérieur est autorisé à condition que les conditions suivantes soient remplies : au moins 4 semaines depuis le traitement locorégional antérieur, y compris la résection chirurgicale, la chimioembolisation, la radiothérapie ou l'ablation. À condition que la lésion cible ait augmenté de taille de 25 % ou plus ou que la lésion cible n'ait pas été traitée par thérapie locorégionale ;
21. Doit être capable d'avaler des gélules LEE011.

Critère d'exclusion:

1. Patient ayant reçu un inhibiteur de CDK4/6 (kinase cycline-dépendante 4) ;
2. Patient ayant déjà reçu un traitement systémique ;
3. Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC), à moins qu'ils ne répondent à TOUS les critères suivants :
4. Au moins 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la ration et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude ;
5. Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales ;
6. Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou événements récents, y compris l'un des éléments suivants :
7. Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique dans les 12 mois précédant le dépistage ;
8. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association);
9. Cardiomyopathie documentée ;
10. Le patient a une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %, déterminée par MUGA (Multi Gated Acquisition scan) ou ECHO lors du dépistage ;
11. Antécédents d'arythmie cardiaque, par exemple ventriculaire, supraventriculaire, arythmie nodale ou anomalie de la conduction dans les 12 mois suivant le dépistage ;
12. Bradycardie (fréquence cardiaque <50 au repos), par ECG ou pouls, au dépistage ;
13. Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ;
14. Pression artérielle systolique (PAS) > 160 ou < 90 mm Hg ;
15. Lors du dépistage, incapacité à déterminer l'intervalle QTcF (formule de correction de Fridericia) sur l'ECG (c'est-à-dire : illisible ou non interprétable) ou QTcF > 450 msec (en utilisant la correction de Fridericia). Tous tels que déterminés par dépistage ECG (moyenne des ECG en triple);
16. Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le traitement (voir l'annexe 1 pour plus de détails) :
17. Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5 (un membre du cytochrome P450), y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, le pomelo, la carambole et les oranges de Séville ;
18. Qui ont un risque connu d'allonger l'intervalle QT ou d'induire des Torsades de Pointes
19. Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires;
20. Qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5 ;
21. Atteinte tumorale > 50 % du foie ;
22. Le patient a des antécédents connus d'infection par le VIH (le test n'est pas requis) ;
23. Le patient a tout autre état de santé grave et/ou non contrôlé qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.);
24. Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, ou qui n'a pas complètement récupéré des effets secondaires d'un tel traitement
25. Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont permises : doses uniques, applications topiques (ex. : pour les éruptions cutanées), vaporisateurs inhalés (ex. : pour les maladies obstructives des voies respiratoires), collyres ou injections locales (ex. : intra-articulaires);
26. Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de Coumadin pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé ;
27. Participation à une étude expérimentale antérieure dans les 30 jours précédant l'inscription ou dans les 5 demi-vies du produit expérimental, selon la plus longue ;
28. Patient qui a reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour palliation ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) et/ou chez qui ≥ 30 à 25 % de la moelle osseuse ont été irradiés ;
29. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré d'effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure );
30. Le patient ne s'est pas remis de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs au NCI-CTCAE version 4.03 Grade <1 (Exception à ce critère : les patients atteints de n'importe quel grade d'alopécie sont autorisés à participer à l'étude) ;
31. Le patient a une hypersensibilité connue à l'un des excipients de LEE011 ;
32. Traitements ablatifs, radiologiques, de résection ou de transplantation antérieurs moins de 4 semaines avant l'inscription à l'étude ;
33. Saignement gastro-intestinal actif ;
34. Allergie au contraste d'iode ou de gadolinium qui ne peut pas être contrôlé en toute sécurité avec une prémédication ;
35. Malignité ou malignité concomitante dans les 3 ans suivant l'entrée à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus traité ;
36. Contre-indication à l'angiographie ou aux médicaments de chimioembolisation ;
37. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la contraception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à l'hCG (gonadotrophine chorionique humaine);
38. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :
39. Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
40. Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
41. Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.
42. Association de l'un des deux suivants (a+b ou a+c ou b+c) 43A-Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %) , par exemple anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique ; 45 B-Mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ; 45 C-Méthodes de contraception barrière : Préservatif ou Capuchon occlusif (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal en cas d'utilisation de la contraception orale, les femmes doivent avoir été stables sur la même pilule avant suivre un traitement à l'étude.

Remarque : Les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

46-Les hommes sexuellement actifs, à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament, et pendant 21 jours après l'arrêt du traitement de LEE011 - ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par un homme vasectomisé afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.