LEE001 en chemo-embolisatie bij patiënten met gevorderd hepatocellulair carcinoom (LEE001)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt moet een histologisch bevestigde diagnose van RB-positief hepatocellulair carcinoom hebben
2. Patiënten moeten HCC hebben dat beperkt is tot de lever. Er mag geen klinisch of radiografisch bewijs zijn van extrahepatisch HCC. Portale lymfadenopathie is toegestaan, aangezien lymfadenopathie gewoonlijk wordt geassocieerd met cirrose die geen verband houdt met maligniteit;
3. Afwezigheid van occlusieve hoofdpoortader trombus, tak veneuze trombus is toegestaan;
4. Patiënten met lokaal gevorderde HCC die niet in aanmerking komen voor curatieve therapieën;
5. Leeftijd ≥ 18 jaar;
6. Child-Pugh-score A of B7;
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Prestatiescore van 0-2;
8. Levensverwachting langer dan 6 maanden;
9. Volgende basislijn laboratoriumwaarden:
10. Totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN bij patiënten met het goed gedocumenteerde syndroom van Gilbert;
11. INR (internationaal genormaliseerde ratio) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 g/dl;
13. Alkalische fosfatase, AST (aspartaataminotransferase), ALT (alanineaminotransferase) <7 keer ULN;
14. Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3;
15. Serumcreatinine ≤ 1,5 mg/dl of creatinineklaring ≥ 50 ml/min;
16. Absolute neutrofielen ≥ 1.500 cellen/mm3;
17. Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie
18. Natrium >130 meq/L;
19. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest ondergaan;
20. Eerdere therapie is toegestaan, mits aan het volgende wordt voldaan: ten minste 4 weken na eerdere locoregionale therapie, waaronder chirurgische resectie, chemo-embolisatie, radiotherapie of ablatie. Op voorwaarde dat de doellaesie met 25% of meer in omvang is toegenomen of dat de doellaesie niet is behandeld met locoregionale therapie;
21. Moet LEE011-capsules kunnen slikken.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënt die een CDK4/6-remmer kreeg (cycline-afhankelijke kinase 4);
2. Patiënt die eerder systemische therapie heeft gekregen;
3. Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:
4. Ten minste 4 weken vanaf de voltooiing van de eerdere therapie (inclusief rantsoen en/of operatie) tot het begin van de onderzoeksbehandeling;
5. Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzyminducerende anti-epileptica voor hersenmetastasen;
6. Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of recente gebeurtenissen, waaronder een van de volgende:
7. Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis binnen 12 maanden voorafgaand aan de screening;
8. Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association);
9. Gedocumenteerde cardiomyopathie;
10. Patiënt heeft een linkerventrikelejectiefractie <50% zoals bepaald door MUGA (Multi Gated Acquisition Scan) of ECHO bij screening;
11. Geschiedenis van hartritmestoornissen, bijv. ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsstoornissen binnen 12 maanden na screening;
12. Bradycardie (hartslag <50 in rust), door ECG of pols, bij screening;
13. Aangeboren lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom;
14. Systolische bloeddruk (SBP) >160 of <90 mm Hg;
15. Bij screening onvermogen om het QTcF-interval (Fridericia Correction Formula) op het ECG te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF > 450 msec (met behulp van Fridericia's correctie). Allemaal zoals bepaald door screening-ECG (gemiddelde van ECG's in drievoud);
16. Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan 7 dagen voorafgaand aan de behandeling niet worden stopgezet (zie bijlage 1 voor details):
17. Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5 (een lid van het cytochroom P450), waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pomelo, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen;
18. Die een bekend risico hebben om het QT-interval te verlengen of torsades de pointes te veroorzaken
19. Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen;
20. Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5;
21. Tumorbetrokkenheid > 50% van de lever;
22. Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen is niet vereist);
23. De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan het onderzoek of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.);
24. Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤ 2 weken voor het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling
25. De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses, topische toepassingen (bijv. bij huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. bij obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv.: intra-articulaire);
26. Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van Coumadin afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan;
27. Deelname aan een eerdere onderzoeksstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving of binnen 5 halfwaardetijden van het onderzoeksproduct, afhankelijk van welke langer is;
28. Patiënt die ≤ 4 weken radiotherapie heeft gekregen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen zijn alopecia) en/of bij wie ≥ 30-25% van het beenmerg is bestraald;
29. Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van belangrijke bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie);
30. Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens NCI-CTCAE versie 4.03 Graad <1 (uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia mogen deelnemen aan het onderzoek);
31. Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van LEE011;
32. Eerdere ablatieve, bestralings-, resectie- of transplantatietherapieën minder dan 4 weken vóór de registratie van het onderzoek;
33. Actieve gastro-intestinale bloedingen;
34. Allergie voor jodium of gadoliniumcontrast die niet veilig onder controle kan worden gehouden met premedicatie;
35. Gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar na deelname aan de studie, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of behandelde baarmoederhalskanker;
36. Contra-indicatie voor angiografie of chemo-embolisatiemedicatie;
37. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na anticonceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (humaan choriongonadotrofine);
38. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:
39. Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
40. Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
41. Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn.
42. Combinatie van een van de volgende twee (a+b of a+c of b+c) 43A-Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%) bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie; 45 B-Plaatsing van een spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS); 45 C-Barrière-anticonceptiemethoden: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil in geval van gebruik van orale anticonceptie, vrouwen zouden vóór studiebehandeling volgen.

Opmerking: Orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode van anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.

46-Seksueel actieve mannen mogen in deze periode geen kind verwekken, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 21 dagen na het stoppen van de behandeling met LEE011. Een condoom moet ook worden gebruikt door gesteriliseerde mannen om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.