LEE001 e chemioembolizzazione in pazienti con carcinoma epatocellulare avanzato (LEE001)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve avere una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma epatocellulare RB positivo
2. I pazienti devono avere un HCC limitato al fegato. Non deve esserci evidenza clinica o radiografica di HCC extraepatico. La linfoadenopatia portale è consentita poiché la linfoadenopatia è comunemente associata a cirrosi non correlata a malignità;
3. È consentita l'assenza di trombo occlusivo della vena porta principale, trombo venoso di ramo;
4. Pazienti con HCC localmente avanzato non eleggibili per terapie curative;
5. Età ≥ 18 anni;
6. Punteggio Child-Pugh A o B7;
7. Punteggio delle prestazioni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2;
8. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi;
9. Seguenti valori basali di laboratorio:
10. Bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata;
11. INR (rapporto internazionale normalizzato) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 g/dl;
13. Fosfatasi alcalina, AST (aspartato aminotransferasi), ALT (alanina aminotransferasi) <7 volte ULN;
14. Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3;
15. Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min;
16. Neutrofilo assoluto ≥ 1.500 cellule/mm3;
17. Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio
18. Sodio >130 meq/L;
19. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo;
20. La terapia precedente è consentita a condizione che siano soddisfatte le seguenti condizioni: almeno 4 settimane dalla precedente terapia locoregionale inclusa resezione chirurgica, chemioembolizzazione, radioterapia o ablazione. A condizione che la lesione target sia aumentata di dimensioni del 25% o più o che la lesione target non sia stata trattata con terapia locoregionale;
21. Deve essere in grado di deglutire le capsule LEE011.

Criteri di esclusione:

1. Paziente che ha ricevuto qualsiasi inibitore CDK4/6 (chinasi 4 ciclina-dipendente);
2. Paziente che ha ricevuto una precedente terapia sistemica;
3. Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:
4. Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (compresa la razione e/o l'intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio;
5. Tumore del sistema nervoso centrale clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e / o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali;
6. Malattie cardiache clinicamente significative, non controllate e/o eventi recenti tra cui uno dei seguenti:
7. Anamnesi di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) o pericardite sintomatica nei 12 mesi precedenti lo screening;
8. Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association);
9. Cardiomiopatia documentata;
10. Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% come determinato da MUGA (Multi Gated Acquisition scan) o ECHO allo screening;
11. Anamnesi di qualsiasi aritmia cardiaca, ad esempio ventricolare, sopraventricolare, aritmie linfonodali o anormalità della conduzione entro 12 mesi dallo screening;
12. Bradicardia (frequenza cardiaca <50 a riposo), all'ECG o al polso, allo screening;
13. Sindrome congenita del QT lungo o storia familiare di sindrome del QT lungo;
14. Pressione sanguigna sistolica (SBP) >160 o <90 mm Hg;
15. Allo screening incapacità di determinare l'intervallo QTcF (formula di correzione di Fridericia) sull'ECG (ovvero: illeggibile o non interpretabile) o QTcF > 450 msec (utilizzando la correzione di Fridericia). Tutto come determinato dall'ECG di screening (media di ECG triplicati);
16. Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima del trattamento (vedere l'appendice 1 per i dettagli):
17. Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5 (un membro del citocromo P450), tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pomelo, carambola e arance di Siviglia;
18. Che presentano un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
19. Preparati a base di erbe/medicinali, integratori dietetici;
20. che hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5;
21. Coinvolgimento del tumore > 50% del fegato;
22. Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (non è richiesto il test);
23. Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.);
24. Pazienti che stanno attualmente ricevendo o hanno ricevuto corticosteroidi sistemici ≤ 2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o che non si sono completamente ripresi dagli effetti collaterali di tale trattamento
25. Sono consentiti i seguenti usi dei corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (es.: per eruzioni cutanee), spray inalatori (es.: per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (es.: intrarticolari);
26. Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altro anticoagulante derivato da Coumadin per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux;
27. Partecipazione a uno studio sperimentale precedente entro 30 giorni prima dell'arruolamento o entro 5 emivite del prodotto sperimentale, a seconda di quale sia il più lungo;
28. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio e che non si sono ripresi al grado 1 o superiore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o nei quali ≥ 30-25% del midollo osseo è stato irradiato;
29. - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore);
30. Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali per la versione 4.03 NCI-CTCAE Grado <1 (Eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nello studio);
31. Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di LEE011;
32. - Precedente terapia ablativa, radioterapia, resezione o trapianto meno di 4 settimane prima della registrazione allo studio;
33. Sanguinamento gastrointestinale attivo;
34. Allergia al mezzo di contrasto allo iodio o al gadolinio che non può essere controllata in modo sicuro con la premedicazione;
35. Tumore maligno concomitante o tumore maligno entro 3 anni dall'ingresso nello studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale trattato;
36. Controindicazione all'angiografia o ai farmaci chemioembolizzanti;
37. Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo la contraccezione e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG (gonadotropina corionica umana) positivo;
38. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:
39. Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
40. Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
41. Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.
42. Combinazione di uno qualsiasi dei due seguenti (a+b o a+c o b+c) 43A-Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%) , ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica; 45 B-Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS); 45 Metodi contraccettivi C-Barrier: Preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volta) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida in caso di uso di contraccettivi orali, le donne dovrebbero essere state stabili sulla stessa pillola prima assunzione del trattamento in studio.

Nota: i contraccettivi orali sono consentiti ma devono essere usati insieme a un metodo contraccettivo di barriera a causa dell'effetto sconosciuto dell'interazione farmaco-farmaco. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.

46-I maschi sessualmente attivi, a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento di LEE011, non dovrebbero procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.