LEE001 e quimioembolização em pacientes com carcinoma hepatocelular avançado (LEE001)

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter um diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma hepatocelular RB positivo
2. Os pacientes devem ter CHC limitado ao fígado. Não deve haver evidência clínica ou radiográfica de CHC extra-hepático. A linfadenopatia portal é permitida, pois a linfadenopatia é comumente associada à cirrose não relacionada à malignidade;
3. Ausência de trombo venoso principal oclusivo, trombo venoso ramo é permitido;
4. Pacientes com CHC localmente avançado não elegíveis para terapias curativas;
5. Idade ≥ 18 anos;
6. Pontuação de Child-Pugh A ou B7;
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Pontuação de desempenho de 0-2;
8. Esperança de vida superior a 6 meses;
9. Seguindo os valores laboratoriais basais:
10. bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada;
11. INR (razão normalizada internacional) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 g/dl;
13. Fosfatase Alcalina, AST (Aspartato Aminotransferase), ALT (Alanina Aminotransferase) <7 vezes LSN;
14. Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3;
15. Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min;
16. Neutrófilo absoluto ≥ 1.500 células/mm3;
17. Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
18. Sódio >130 meq/L;
19. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo;
20. A terapia prévia é permitida desde que o seguinte seja atendido: pelo menos 4 semanas desde a terapia locorregional anterior, incluindo ressecção cirúrgica, quimioembolização, radioterapia ou ablação. Desde que a lesão-alvo tenha aumentado de tamanho em 25% ou mais ou a lesão-alvo não tenha sido tratada com terapia locorregional;
21. Deve ser capaz de engolir as cápsulas LEE011.

Critério de exclusão:

1. Paciente que recebeu algum inibidor de CDK4/6 (quinase dependente de ciclina 4);
2. Paciente que tenha recebido terapia sistêmica anterior;
3. Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham TODOS os seguintes critérios:
4. Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo ração e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo;
5. Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e não recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais;
6. Doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:
7. História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) ou pericardite sintomática nos 12 meses anteriores à triagem;
8. História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association);
9. Cardiomiopatia documentada;
10. O paciente tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% conforme determinado por MUGA (Multi Gated Acquisition scan) ou ECO na triagem;
11. História de qualquer arritmia cardíaca, por exemplo, arritmias ventriculares, supraventriculares, nodais ou anormalidades de condução dentro de 12 meses após a triagem;
12. Bradicardia (frequência cardíaca <50 em repouso), por ECG ou pulso, na triagem;
13. Síndrome do QT longo congênito ou história familiar de síndrome do QT longo;
14. Pressão Arterial Sistólica (PAS) >160 ou <90 mm Hg;
15. Na triagem, incapacidade de determinar o intervalo QTcF (fórmula de correção de Fridericia) no ECG (ou seja: ilegível ou não interpretável) ou QTcF > 450 ms (usando a correção de Fridericia). Tudo conforme determinado por triagem de ECG (média de ECGs triplicados);
16. O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser interrompido 7 dias antes do tratamento (consulte o apêndice 1 para obter detalhes):
17. Indutores ou inibidores fortes conhecidos de CYP3A4/5 (um membro do citocromo P450), incluindo toranja, híbridos de toranja, pomelo, carambola e laranjas de Sevilha;
18. Que têm um risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes
19. Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos;
20. Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados por meio do CYP3A4/5;
21. Envolvimento tumoral > 50% do fígado;
22. O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (o teste não é necessário);
23. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou descontrolada que possa, na opinião do investigador, causar riscos de segurança inaceitáveis, contraindicar a participação do paciente no estudo ou comprometer a conformidade com o protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.);
24. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes do início do medicamento do estudo ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento
25. São permitidas as seguintes utilizações de corticosteróides: doses únicas, aplicações tópicas (ex.: para erupções cutâneas), sprays inalatórios (ex.: para doenças obstrutivas das vias respiratórias), colírios ou injeções locais (ex.: intra-articulares);
26. O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado de Coumadin para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida;
27. Participação em um estudo experimental anterior dentro de 30 dias antes da inscrição ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo;
28. Paciente que recebeu radioterapia ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e que não se recuperou para grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia) e/ou em quem ≥ 30-25% da medula óssea foi irradiada;
29. O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte);
30. O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI-CTCAE versão 4.03 Grau <1 (Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no estudo);
31. O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes do LEE011;
32. Terapias anteriores ablativas, de radiação, ressecção ou transplante menos de 4 semanas antes do registro no estudo;
33. Hemorragia gastrointestinal ativa;
34. Alergia ao contraste de iodo ou gadolínio que não pode ser controlada com segurança com pré-medicação;
35. Malignidade concomitante ou malignidade dentro de 3 anos da entrada no estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical tratado;
36. Contra-indicação para angiografia ou medicamentos para quimioembolização;
37. Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a contracepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo de hCG (gonadotrofina coriônica humana);
38. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por 8 semanas após a descontinuação do medicamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:
39. Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
40. Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
41. Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.
42. Combinação de qualquer um dos dois seguintes (a+b ou a+c ou b+c) 43A-Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%) , por exemplo anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica; 45 B-Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); 45 Métodos de barreira C de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida em caso de uso de contracepção oral, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula antes fazendo o tratamento do estudo.

Nota: Os contraceptivos orais são permitidos, mas devem ser usados ​​em conjunto com um método contraceptivo de barreira devido ao efeito desconhecido da interação medicamentosa. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

46-Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 21 dias após interromper o tratamento de LEE011 -- não devem ter filhos neste período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a entrega da droga através do fluido seminal.