LEE001 ja kemoembolisaatio potilailla, joilla on pitkälle edennyt hepatosellulaarinen karsinooma (LEE001)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaalla on oltava histologisesti vahvistettu RB-positiivinen hepatosellulaarinen karsinooma
2. Potilaiden HCC on rajoitettava maksaan. Maksan ulkopuolisesta HCC:stä ei saa olla kliinisiä tai radiologisia todisteita. Portaalilymfadenopatia on sallittu, koska lymfadenopatia liittyy yleensä kirroosiin, joka ei liity pahanlaatuisuuteen;
3. Oklusiivisen pääporttilaskimotukoksen puuttuminen, haaralaskimotukos on sallittu;
4. Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt HCC, eivät ole oikeutettuja parantaviin hoitoihin;
5. Ikä ≥ 18 vuotta;
6. Child-Pugh-pisteet A tai B7;
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykypisteet 0-2;
8. elinajanodote yli 6 kuukautta;
9. Seuraavat laboratorioarvot:
10. Kokonaisbilirubiini ≤ 3,0 x ULN tai suora bilirubiini ≤ 1,5 x ULN potilailla, joilla on hyvin dokumentoitu Gilbertin syndrooma;
11. INR (kansainvälinen normalisoitu suhde) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 g/dl;
13. Alkalinen fosfataasi, AST (aspartaattiaminotransferaasi), ALT (alaniiniaminotransferaasi) < 7 kertaa ULN;
14. Verihiutalemäärä ≥ 75 000/mm3;
15. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min;
16. Absoluuttinen neutrofiili ≥ 1500 solua/mm3;
17. Kalium, kokonaiskalsium (korjattu seerumin albumiiniin), magnesium ja fosfori laitoksen normaaleissa rajoissa tai korjattu normaaleihin rajoihin lisäravinteilla ennen ensimmäistä tutkimuslääkitysannosta
18. Natrium > 130 mekv/l;
19. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti;
20. Aikaisempi hoito on sallittu, jos seuraavat ehdot täyttyvät: vähintään 4 viikkoa aikaisemmasta lokoregionaalisesta hoidosta, mukaan lukien kirurginen resektio, kemoembolisaatio, sädehoito tai ablaatio. Edellyttäen, että kohdeleesion koko on kasvanut 25 % tai enemmän tai kohdeleesiota ei ole hoidettu paikallisella terapialla;
21. On kyettävä nielemään LEE011-kapselit.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilas, joka sai mitä tahansa CDK4/6-estäjää (sykliinistä riippuvainen kinaasi 4);
2. Potilas, joka on saanut aikaisempaa systeemistä hoitoa;
3. Potilaat, joilla on keskushermostoa (CNS), elleivät he täytä KAIKKI seuraavista kriteereistä:
4. Vähintään 4 viikkoa aiemman hoidon päättymisestä (mukaan lukien annos ja/tai leikkaus) tutkimushoidon aloittamiseen;
5. Kliinisesti stabiili keskushermoston kasvain seulonnan aikana, mutta ei saa steroideja ja/tai entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä aivoetastaasien varalta;
6. Kliinisesti merkittävä, hallitsematon sydänsairaus ja/tai viimeaikaiset tapahtumat, mukaan lukien jokin seuraavista:
7. Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti 12 kuukauden aikana ennen seulontaa;
8. Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV);
9. dokumentoitu kardiomyopatia;
10. Potilaalla vasemman kammion ejektiofraktio <50 % määritettynä MUGA:lla (Multi Gated Acquisition scan) tai ECHO:lla seulonnassa;
11. Aiemmin mitä tahansa sydämen rytmihäiriöitä, esim. kammio-, supraventrikulaarisia, solmukohtaisia ​​rytmihäiriöitä tai johtumishäiriöitä 12 kuukauden sisällä seulonnasta;
12. Bradykardia (syke <50 levossa), EKG:llä tai pulssilla, seulonnassa;
13. Synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä;
14. Systolinen verenpaine (SBP) >160 tai <90 mmHg;
15. Seulonnassa kyvyttömyys määrittää QTcF (Fridericia Correction Formula) -väliä EKG:ssä (eli: Lukematon tai ei tulkittavissa) tai QTcF > 450 ms (käyttämällä Friderician korjausta). Kaikki määritettynä seulonta-EKG:llä (kolmen EKG:n keskiarvo);
16. Potilas saa tällä hetkellä mitä tahansa seuraavista lääkkeistä, eikä hänen käyttöä voida keskeyttää 7 päivää ennen hoitoa (katso lisätietoja liitteestä 1):
17. Tunnetut voimakkaat CYP3A4/5:n (sytokromi P450:n jäsen) indusoijat tai estäjät, mukaan lukien greippi, greippihybridit, pomelo, tähtihedelmä ja Sevillan appelsiinit;
18. Niillä on tunnettu riski pidentää QT-aikaa tai aiheuttaa Torsades de Pointes
19. Yrttivalmisteet/lääkkeet, ravintolisät;
20. Niillä on kapea terapeuttinen ikkuna ja ne metaboloituvat pääasiassa CYP3A4/5:n kautta;
21. Kasvaimen osallisuus > 50 % maksasta;
22. Potilaalla on tiedossa HIV-infektio (testiä ei vaadita);
23. Potilaalla on jokin muu samanaikainen katkaisu ja/tai hallitsematon sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi turvallisuusriskejä, joita ei voida hyväksyä, estäisi potilaan osallistumisen tutkimukseen tai vaarantaisi protokollan noudattamisen (esim. krooninen haimatulehdus, krooninen aktiivinen hepatiitti, aktiiviset hoitamattomat tai hallitsemattomat sieni-, bakteeri- tai virusinfektiot jne.);
24. Potilas saa tai on saanut systeemisiä kortikosteroideja ≤ 2 viikkoa tutkimuslääkkeen aloittamiseen tai hän ei ole täysin toipunut tällaisen hoidon sivuvaikutuksista
25. Seuraavat kortikosteroidien käyttötarkoitukset ovat sallittuja: kerta-annokset, paikalliset sovellukset (esim.: ihottumaan), inhaloitavat suihkeet (esim.: obstruktiiviset hengitysteiden sairaudet), silmätipat tai paikalliset injektiot (esim.: nivelensisäinen);
26. Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumadiiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienen molekyylipainon hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu;
27. Osallistuminen aikaisempaan tutkimustutkimukseen 30 päivän sisällä ennen rekisteröintiä tai tutkimustuotteen viiden puoliintumisajan sisällä sen mukaan, kumpi on pidempi;
28. Potilas, joka on saanut sädehoitoa ≤ 4 viikkoa tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja joka ei ole toipunut 1. asteeseen tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (poikkeuksia ovat hiustenlähtö) ja/tai joilla ≥ 30-25 % luuytimestä säteilytettiin;
29. Potilaalle on tehty suuri leikkaus 14 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista (kasvainbiopsiaa ei pidetä suurena leikkauksena);
30. Potilas ei ole toipunut kaikista myrkyllisistä vaikutuksista, jotka liittyvät aiempiin syöpähoitoihin NCI-CTCAE-versioon 4.03, aste <1 (poikkeus tähän kriteeriin: potilaat, joilla on minkä tahansa asteinen hiustenlähtö, voivat osallistua tutkimukseen);
31. Potilaalla on tunnettu yliherkkyys jollekin LEE011:n apuaineelle;
32. Aiemmat ablatiiviset, säteily-, resektio- tai transplantaatiohoidot alle 4 viikkoa ennen tutkimukseen rekisteröintiä;
33. Aktiivinen ruoansulatuskanavan verenvuoto;
34. Allergia jodille tai gadoliniumvarjoaineelle, jota ei voida hallita turvallisesti esilääkityksen avulla;
35. Samanaikainen pahanlaatuisuus tai pahanlaatuinen kasvain kolmen vuoden sisällä tutkimukseen osallistumisesta, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, ei-melanomatoottista ihosyöpää tai hoidettua kohdunkaulan syöpää;
36. Angiografia- tai kemoembolisaatiolääkkeiden vasta-aihe;
37. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi ehkäisyn jälkeen ja raskauden päättymiseen saakka, joka on vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriokokeella (ihmisen koriongonadotropiini);
38. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:
39. Täydellinen raittius, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
40. Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman sitä) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
41. Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.
42. Jommankumman seuraavista kahdesta (a+b tai a+c tai b+c) yhdistelmä 43A – Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vertailukelpoinen teho (epäonnistumisprosentti < 1 %) esimerkiksi hormoni-emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy; 45 B-Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) sijoittaminen; 45 C-Barrier-ehkäisymenetelmät: Kondomi tai okkluusiosuojus (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa, jos käytetään oraalista ehkäisyä, naisten on pitänyt olla vakaana samalla pillerillä ennen ottaa opintohoitoa.

Huomautus: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja, mutta niitä tulee käyttää yhdessä esteen ehkäisymenetelmän kanssa, koska lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen vaikutusta ei tunneta. Naisten katsotaan olevan postmenopausaalisia, eivätkä he voi tulla raskaaksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligatointi vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.

46 - Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 21 päivään LEE011-hoidon lopettamisen jälkeen, eivät saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös miehen, jolle on tehty vasektomia, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta.