LEE001 и химиоэмболизация у пациентов с распространенной гепатоцеллюлярной карциномой (LEE001)

Критерии включения:

1. Пациент должен иметь гистологически подтвержденный диагноз RB-положительной гепатоцеллюлярной карциномы.
2. Пациенты должны иметь HCC, ограниченный печенью. Не должно быть никаких клинических или рентгенологических признаков внепеченочной ГЦК. Портальная лимфаденопатия разрешена, поскольку лимфаденопатия обычно связана с циррозом печени, не связанным со злокачественными новообразованиями;
3. Допускается отсутствие окклюзионного тромба основной воротной вены, тромба ветвей вен;
4. Пациенты с местнораспространенной ГЦК, которым не показана лечебная терапия;
5. Возраст ≥ 18 лет;
6. Оценка по Чайлд-Пью A или B7;
7. ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) Оценка эффективности 0-2;
8. ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев;
9. Следующие исходные лабораторные значения:
10. Общий билирубин ≤ 3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера;
11. МНО (международное нормализованное отношение) ≤ 1,7;
12. Hgb ≥ 9,0 г/дл;
13. Щелочная фосфатаза, АСТ (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза) <7 раз выше ВГН;
14. Количество тромбоцитов ≥ 75 000/мм3;
15. креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин;
16. Абсолютное число нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мм3;
17. Калий, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний и фосфор в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму с добавками перед первой дозой исследуемого препарата
18. Натрий >130 мэкв/л;
19. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность;
20. Предварительная терапия разрешена при соблюдении следующих условий: не менее 4 недель после предшествующей локорегионарной терапии, включая хирургическую резекцию, химиоэмболизацию, лучевую терапию или аблацию. При условии, что целевое поражение увеличилось в размере на 25% и более или целевое поражение не лечилось локорегионарной терапией;
21. Должен уметь проглатывать капсулы LEE011.

Критерий исключения:

1. Пациент, получивший любой ингибитор CDK4/6 (циклинзависимая киназа 4);
2. Пациент, ранее получавший системную терапию;
3. Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют ВСЕМ из следующих критериев:
4. Не менее 4 недель с момента завершения предыдущей терапии (включая рацион и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения;
5. Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг;
6. Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние события, включая любое из следующего:
7. Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит в течение 12 месяцев до скрининга;
8. Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
9. Документально подтвержденная кардиомиопатия;
10. У пациента фракция выброса левого желудочка <50%, как определено с помощью MUGA (сканирование с множественным стробированием) или ЭХО при скрининге;
11. История любых сердечных аритмий, например, желудочковых, наджелудочковых, узловых аритмий или нарушений проводимости в течение 12 месяцев после скрининга;
12. Брадикардия (ЧСС <50 в покое), по ЭКГ или пульсу, при скрининге;
13. Врожденный синдром удлиненного интервала QT или синдром удлиненного интервала QT в семейном анамнезе;
14. Систолическое артериальное давление (САД) >160 или <90 мм рт.ст.;
15. При скрининге невозможность определить интервал QTcF (формула коррекции Фридериции) на ЭКГ (т. е. нечитаемый или не интерпретируемый) или QTcF > 450 мс (с использованием коррекции Фридериции). Все по результатам скрининговой ЭКГ (среднее значение трех повторных ЭКГ);
16. В настоящее время пациент получает любое из следующих лекарств, и его нельзя прекращать за 7 дней до начала лечения (подробности см. в приложении 1):
17. Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5 (входит в состав цитохрома Р450), включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины;
18. Имеют известный риск удлинения интервала QT или индукции пируэтной тахикардии.
19. Травяные сборы/лекарства, БАДы;
20. Имеющие узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизирующиеся через CYP3A4/5;
21. Вовлечение опухолью > 50% печени;
22. У пациента есть известная история ВИЧ-инфекции (тестирование не требуется);
23. У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и др.);
24. Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды за ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.
25. Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: однократные дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные);
26. В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт, производный кумадина, для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом;
27. Участие в предварительном исследовательском исследовании в течение 30 дней до регистрации или в течение 5 периодов полураспада исследуемого продукта, в зависимости от того, что дольше;
28. Пациенты, которые получали лучевую терапию ≤ 4 недель или ограниченное поле облучения для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата, и которые не восстановились до степени 1 или выше от связанных побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию) и/или у которых ≥ 30-25% костного мозга было облучено;
29. Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией);
30. Пациент не оправился от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, согласно NCI-CTCAE версии 4.03, степень <1 (Исключение из этого критерия: пациенты с любой степенью алопеции допускаются к участию в исследовании);
31. Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ LEE011;
32. Предыдущая абляционная, лучевая, резекционная или трансплантационная терапия менее чем за 4 недели до регистрации в исследовании;
33. Активное желудочно-кишечное кровотечение;
34. Аллергия на контрастное вещество йода или гадолиния, которую невозможно безопасно контролировать с помощью премедикации;
35. Сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака, немеланоматозного рака кожи или пролеченного рака шейки матки;
36. Противопоказания к ангиографии или химиоэмболизации;
37. Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после контрацепции и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ (хорионический гонадотропин человека);
38. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:
39. Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
40. Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
41. Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов-женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
42. Комбинация любого из двух следующих (a+b или a+c или b+c) 43A-Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач <1%) , например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция; 45 B-Введение внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС); 45 C-барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием в случае использования оральной контрацепции, женщины должны были стабильно принимать те же таблетки до принимая лечение исследования.

Примечание. Оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

46-Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 21 дня после прекращения лечения LEE011, не должны иметь ребенка в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам после вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.